Brugen af ​​AVL-3288 til at forstærke de opmærksomhedsfremmende virkninger af lavdosis nikotin

Nikotiniske acetylcholinreceptor (nAChR)-agonister såsom nikotin har vist sig at forbedre kognitiv ydeevne, især funktioner i opmærksomhedsdomænet. Der er gjort bestræbelser på at udvikle lignende forbindelser som terapeutiske midler til lidelser såsom skizofreni eller Alzheimers sygdom. I løbet af de sidste to årtier har lægemiddeludvikling investeret i nye nAChR-agonister. Effekterne har generelt været i den forventede retning, men havde en tendens til at være af lille størrelse. En potentiel måde at øge effektstørrelsesloftet på er ved co-administrering af en nAChR positiv allosterisk modulator (PAM). PAM'er aktiverer generelt ikke nAChR alene, men binder til et andet, modulerende sted og letter agonist-inducerede responser. Nærværende undersøgelse er rettet mod at teste virkningerne af AVL-3288, en PAM selektiv for α7 nAChR-subtypen, der menes at være af særlig relevans for kognition ved skizofreni, på kognitiv opgaveudførelse og på nikotin-inducerede forbedringer i kognitiv opgaveudførelse. , hos raske voksne ikke-rygere.

Formålet med denne undersøgelse er at tilvejebringe princippet om, at de opmærksomhedsfremmende virkninger af den prototypiske nAChR-agonist nikotin kan forstærkes af en α7 nAChR PAM (AVL-3288). Potentiering af nAChR-agonisteffekter af PAM'er er blevet vist i prækliniske adfærdsassays. Tilgængeligheden af ​​AVL-3288 som en sikker ren nAChR PAM til human forskning gør det muligt at teste hypotesen om, at nikotin og AVL-3288 vil have additive eller synergistiske virkninger, således at de opmærksomhedsfremmende virkninger af nikotin og AVL-3288 kombineret vil være større end virkningerne af begge lægemidler alene.

AVL-3288 har vist præklinisk effekt i rotteparadigmer for opmærksomhed og hukommelse, herunder modeller for kognitiv dysfunktion1-3. Et menneskeligt studie med raske voksne rapporterede ingen bivirkninger forbundet med AVL-3288, testet ved doser på 3, 10 og 30 mg. Nogle af deltagerne testet med 3 mg var rygere, nogle på nikotinerstatning.

Nærværende undersøgelse vil vedtage et design med gentagne mål, hvor en enkelt gruppe på 24 raske ikke-rygere vil gennemføre 4 testsessioner, hvor de hver især udfører de samme tre kognitive paradigmer. I hver session vil et hudplaster blive administreret 5 timer før testning, og en opløsning (3 ml) vil blive administreret gennem munden 1 time før test. Hudplastret er enten et 7 mg/24 timers nikotinplaster eller et placeboplaster. Opløsningen indeholder enten AVL-3288 (3 mg) eller er kun inaktivt fortyndingsmiddel. I løbet af de 4 testsessioner vil hver deltager blive testet med Placebo + Placebo, Nikotin + Placebo, Placebo + AVL-3288 og Nikotin + AVL-3288, i et 2x2 faktorielt design. Sekvensen af ​​testbetingelser vil kun være kendt af statistikeren og farmaceuten og udlignet på tværs af forsøgspersoner.