Användningen av AVL-3288 för att förstärka de uppmärksamhetshöjande effekterna av lågdos nikotin

Nikotinacetylkolinreceptoragonister (nAChR) såsom nikotin har visat sig förbättra kognitiva prestanda, särskilt funktioner i uppmärksamhetsdomänen. Ansträngningar har gjorts för att utveckla liknande föreningar som terapeutiska medel för störningar såsom schizofreni eller Alzheimers sjukdom. Under de senaste två decennierna har läkemedelsutveckling investerat i nya nAChR-agonister. Effekterna har i allmänhet varit i den förväntade riktningen, men tenderade att vara av liten omfattning. Ett potentiellt sätt att öka taket för effektstorleken är genom att samtidigt administrera en nAChR positiv allosterisk modulator (PAM). PAM aktiverar i allmänhet inte nAChR på egen hand utan binder till ett andra, modulerande ställe och underlättar agonist-inducerade svar. Den föreliggande studien syftar till att testa effekterna av AVL-3288, en PAM-selektiv för α7 nAChR-subtypen som anses vara av särskild relevans för kognition vid schizofreni, på kognitiv uppgiftsprestation och på nikotininducerade förbättringar i kognitiv uppgiftsutförande , hos friska vuxna icke-rökare.

Syftet med denna studie är att tillhandahålla principbeviset att de uppmärksamhetshöjande effekterna av den prototypiska nAChR-agonisten nikotin kan förstärkas av en α7 nAChR PAM (AVL-3288). Potentiering av nAChR-agonisteffekter av PAM har visats i prekliniska beteendeanalyser. Tillgängligheten av AVL-3288 som en säker ren nAChR PAM för mänsklig forskning gör det möjligt att testa hypotesen att nikotin och AVL-3288 kommer att ha additiva eller synergistiska effekter, så att de uppmärksamhetshöjande effekterna av nikotin och AVL-3288 i kombination kommer att vara större än effekterna av båda läkemedlen ensamma.

AVL-3288 har visat preklinisk effekt i råttparadigm för uppmärksamhet och minne, inklusive modeller för kognitiv dysfunktion1-3. En human studie på friska vuxna rapporterade inga biverkningar associerade med AVL-3288, testad vid doser på 3, 10 och 30 mg. Några av deltagarna som testades med 3 mg var rökare, några på nikotinersättning.

Den här studien kommer att anta en design med upprepade mått, där en enda grupp av 24 friska icke-rökare kommer att genomföra 4 testsessioner, i vilka de utför samma tre kognitiva paradigm. Vid varje session kommer ett hudplåster att administreras 5 timmar före testning, och en lösning (3 ml) kommer att administreras genom munnen 1 timme före testning. Hudplåstret är antingen ett 7 mg/24 timmar nikotinplåster eller ett placeboplåster. Lösningen innehåller antingen AVL-3288 (3 mg) eller är endast inaktivt spädningsmedel. Under de 4 testsessionerna kommer varje deltagare att testas med Placebo + Placebo, Nikotin + Placebo, Placebo + AVL-3288 och Nikotin + AVL-3288, i en 2x2-faktoriell design. Sekvensen av testförhållanden kommer endast att vara känd för statistikern och farmaceuten och uppvägs mellan försökspersonerna.