Die Verwendung von AVL-3288 zur Verstärkung der aufmerksamkeitssteigernden Wirkung von niedrig dosiertem Nikotin

Nikotinische Acetylcholinrezeptor-Agonisten (nAChR) wie Nikotin verbessern nachweislich die kognitive Leistungsfähigkeit, insbesondere Funktionen im Aufmerksamkeitsbereich. Es wurden Anstrengungen unternommen, ähnliche Verbindungen als Therapeutika für Erkrankungen wie Schizophrenie oder Alzheimer zu entwickeln. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde in der Arzneimittelentwicklung in neuartige nAChR-Agonisten investiert. Die Auswirkungen gingen im Allgemeinen in die erwartete Richtung, waren jedoch tendenziell von geringem Ausmaß. Eine mögliche Möglichkeit zur Erhöhung der Effektgrößenobergrenze ist die gleichzeitige Verabreichung eines positiven allosterischen nAChR-Modulators (PAM). PAMs aktivieren den nAChR im Allgemeinen nicht alleine, sondern binden an eine zweite, modulierende Stelle und erleichtern Agonisten-induzierte Reaktionen. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Auswirkungen von AVL-3288 zu testen, einem PAM, das selektiv für den α7-nAChR-Subtyp ist und von dem angenommen wird, dass es für die Kognition bei Schizophrenie, auf die Leistung kognitiver Aufgaben und auf nikotininduzierte Verbesserungen der Leistung kognitiver Aufgaben von besonderer Relevanz ist , bei gesunden erwachsenen Nichtrauchern.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, den prinzipiellen Nachweis zu erbringen, dass die aufmerksamkeitssteigernden Wirkungen des prototypischen nAChR-Agonisten Nikotin durch ein α7 nAChR-PAM (AVL-3288) verstärkt werden können. In präklinischen Verhaltenstests wurde gezeigt, dass PAMs die Wirkung von nAChR-Agonisten verstärken. Die Verfügbarkeit von AVL-3288 als sicheres reines nAChR-PAM für die Humanforschung ermöglicht die Prüfung der Hypothese, dass Nikotin und AVL-3288 additive oder synergistische Wirkungen haben, sodass die aufmerksamkeitssteigernden Wirkungen von Nikotin und AVL-3288 zusammen größer sein werden die Wirkungen beider Medikamente allein.

AVL-3288 hat eine präklinische Wirksamkeit in Rattenparadigmen der Aufmerksamkeit und des Gedächtnisses gezeigt, einschließlich Modellen kognitiver Dysfunktion1-3. Eine Humanstudie an gesunden Erwachsenen ergab keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit AVL-3288, getestet in Dosen von 3, 10 und 30 mg. Einige der mit 3 mg getesteten Teilnehmer waren Raucher, einige nahmen Nikotinersatzmittel ein.

Die vorliegende Studie wird ein Design mit wiederholten Messungen anwenden, bei dem eine einzelne Gruppe von 24 gesunden Nichtrauchern vier Testsitzungen absolvieren wird, in denen sie jeweils die gleichen drei kognitiven Paradigmen durchführen. In jeder Sitzung wird 5 Stunden vor dem Test ein Hautpflaster verabreicht und 1 Stunde vor dem Test wird eine Lösung (3 ml) oral verabreicht. Das Hautpflaster ist entweder ein Nikotinpflaster mit 7 mg/24 Stunden oder ein Placebopflaster. Die Lösung enthält entweder AVL-3288 (3 mg) oder ist nur ein inaktives Verdünnungsmittel. Während der 4 Testsitzungen wird jeder Teilnehmer mit Placebo + Placebo, Nikotin + Placebo, Placebo + AVL-3288 und Nikotin + AVL-3288 in einem 2x2-faktoriellen Design getestet. Die Abfolge der Testbedingungen ist nur dem Statistiker und Apotheker bekannt und wird probandenübergreifend ausgeglichen.