PediCRaFT: Studie po fekální transplantaci s Crohnovou chorobou u dětí (PediCRaFT)

Několik nedávných studií posoudilo roli transplantace fekální mikrobioty (FMT) v léčbě zánětlivého onemocnění střev (IBD). IBD je chronická autoimunitní gastrointestinální porucha, která je spojena s mikrobiálními příznaky u hostitele, které jsou specifické pro onemocnění. Naprostá většina literatury o terapeutické úloze FMT hodnotila její roli v léčbě akutní kolitidy Clostridium difficile, ale její účinnost při léčbě tohoto chorobného stavu naznačuje ústřední roli mikrobiomu v imunitní toleranci hostitele.

A. Změny v mikrobiomu IBD Výzkumníci charakterizovali specifické změny střevní mikroflóry u ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby ve srovnání se zdravými kontrolami. Pacienti s aktivní IBD mohou mít relativní úbytek anaerobních mikrobů, jako jsou Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes) a zvýšený počet Proteobakterií a Bacillus (p: Firmicutes). Tyto mikrobiální signatury IBD vedly k několika hypotézám o ochranných a patologických rolích různých rezidentních druhů střevních bakterií. Conte et al navrhli, že B. vulgatus může mít ochrannou roli proti kolitidě, která snižuje zánět. Jiné studie naznačují, že dysbióza u IBD vede ke snížené produkci klíčových mastných kyselin s krátkým řetězcem, jako je kyselina máselná metabolizovaná Faecalibacterium prausnitzii. Přímo jsou kyselina máselná a další mastné kyseliny s krátkým řetězcem klíčovými substráty absorbovanými kolonocyty a nepřímo může butyrát inhibovat zánětlivé procesy ve střevní sliznici potlačením cytokinů, jako je interleukin-8. Tyto studie se pokusily definovat kanonické "střevní-mikrobiální-imunitní osy", což podporuje hypotézu, že IBD se může vyskytnout sekundárně ke změněnému mikrobiomu u geneticky, imunologicky vnímavého hostitele. Tento neustálý vzájemný kontakt hostitel-mikrobiální může být tedy pozměněn zavedením klíčových bakteriálních druhů, které jinak chybí nebo jsou sníženy v důsledku aktivního zánětu sliznice ve střevě IBD. Zatímco FMT by neposkytlo cílené, druhově specifické očkování, transplantace celé stolice by teoreticky zavedla širokou škálu bakterií, včetně těch, které jsou teoreticky "příznivé" pro hostitele.

B. Dětský mikrobiom Dětské IBD a dětský mikrobiom mají několik jedinečných vlastností, které naznačují, že by mikrobiální terapie mohly být zvláště účinné. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida mají typicky mnohem agresivnější průběh v dětské věkové skupině, což naznačuje, že fenotyp dětského IBD může mít patofyziologii odlišnou od IBD s nástupem v dospělosti. U pediatrické IBD zvyšuje časný věk nástupu kumulativní zátěž medikace, nutriční poruchy a chirurgické zákroky. Několik standardních léčebných terapií IBD má u dětí unikátní toxicitu specifickou pro daný věk. Překrývání dětského chronického onemocnění s kritickými obdobími růstu, nárůstu kostí a psychosociálního vývoje může způsobit, že exacerbace onemocnění neúměrně ovlivní dlouhodobý výsledek dítěte. Samotný dětský mikrobiom má klíčové rozdíly. Kratší latence onemocnění může nabídnout jedinečné okno pro zvrácení základního stavu „dysbiózy“. Dětský mikrobiom může být tvárnější než plně definovaný mikrobiom dospělých a relativně nezralý imunitní systém dětí může být více ovlivněn FMT.

C. FMT pro léčbu dětské IBD Byly publikovány čtyři série případů pro léčbu pediatrické ulcerózní kolitidy (UC) a CD pomocí FMT. Protokoly se mezi všemi studiemi lišily a byly použity tři hlavní cesty podání: sériové klystýry, sériové klystýry s doplňkovým kolonoskopickým podáním a nazogastrická sonda. První publikovaná studie zahrnovala pět klystýrů podávaných denně 9 pacientům s UC ve věku 7-21 let. Výsledky zahrnovaly klinické zlepšení oproti výchozímu stavu pomocí skóre indexu aktivity dětské ulcerózní kolitidy (PUCAI) po jednom týdnu a jednom měsíci po léčbě. 6/9 pacientů si udrželo klinickou odpověď při jejich jednoměsíčním následném hodnocení. V roce 2015 byly publikovány dvě kazuistiky FMT u pacientů s CD a UC. Jedna infuze FMT byla podána nazogastrickou sondou (NGT) 4 pacientům s UC a 9 pacientům s CD. Při podávání NGT nebyla pozorována žádná klinická odpověď u UC. Naproti tomu remise byla navozena u 7/9 pacientů s CD během 2 týdnů po léčbě, přičemž 5/9 udrželo remisi v týdnu 6 a v týdnu 12. Nejnovější pediatrická kazuistika z roku 2015 zahrnovala kohortu dětských pacientů s UC léčených perorální monoterapií 5-ASA, kteří dostávali kombinaci sériových FMT klystýrů a kolonoskopických infuzí. Byli zahrnuti 3 pacienti; 100 % přešlo do klinické remise v týdnu 2, trvalou klinickou remisi v týdnu 4 a v době publikace došlo k úplnému vysazení imunoterapie. V rámci omezení této malé série případů existovala korelace mezi počtem podání FMT a délkou remise.

Nedávno byly publikovány dvě jednocentrické pediatrické kazuistiky ukazující výrazné klinické zlepšení u dvou pacientů s těžkou kolitidou. Kazuistika z roku 2015 popisuje 4měsíční ženu s časným nástupem kolitidy s fenotypem podobným UC. Pacientka byla refrakterní na léčbu azathioprinem a kortikosteroidy a nereagovala na další léčbu probiotiky, studii s přípravkem na bázi aminokyselin nebo infliximabem. Kolonoskopem byly podány 2 sériové infuze FMT se stolicí anonymního dárce a následných 5 infuzí nasoduodenální sondou. Tyto intervence vedly ke klinickému zlepšení a úplnému vymizení histopatologických změn 6 měsíců po FMT. Nedávná kazuistika z roku 2016 popisuje 11letou ženu s UC závislou na kortikosteroidech, která nereagovala na léčbu kyselinou 5-aminosalicylovou a takrolimem14. Počáteční FMT s použitím stolice dárce jejího otce byla provedena pomocí kolonoskopie a následné denní FMT pomocí fekálního retenčního klystýru v průběhu dalších 4 dnů, po nichž následovalo 11 dalších FMT prostřednictvím retenčního klyzmatu každé 2 až 4 týdny po dobu 10 měsíců. Pacient zůstal v klinické remisi 40 týdnů po poslední FMT a vykazoval kompletní endoskopické zhojení.

D. Klinická pozorování z publikovaných pediatrických studií IBD FMT Navzdory slibným výsledkům patří mezi hlavní nevýhody těchto čtyř pediatrických studií malá velikost vzorků a jejich otevřený design studie. Studie klinické odezvy vyžadují zaslepený protokol studie, zejména vzhledem k tomu, že mnoho pacientů, kteří se zapisují do studií FMT, je skupina, která si sama vybrala a která již věří v terapeutickou hodnotu „přirozené“ léčby. Dále, zánětlivé onemocnění střev má dobře popsané souvislosti mezi klinickými symptomy, aktivitou onemocnění sliznic a základními stresory; zaujatost pacienta tedy může mít významný vliv na skóre PUCAI/PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) při měření klinické odpovědi. Kromě toho je také důležité poznamenat, že úspěch FMT pro IBD, který se odráží ve výše uvedených studiích, může odrážet tendenci zveřejňovat studie s pozitivními výsledky a neohlášené, mohou existovat neúspěšné studie.