PediCRaFT: Ensayo pediátrico de trasplante fecal de la enfermedad de Crohn (PediCRaFT)

Varios estudios recientes han evaluado el papel del trasplante de microbiota fecal (FMT) en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La EII es un trastorno gastrointestinal autoinmune crónico que se ha asociado con firmas microbianas específicas de la enfermedad en el huésped. La gran mayoría de la literatura sobre el papel terapéutico de FMT ha evaluado su papel en el tratamiento de la colitis aguda por Clostridium difficile, pero su eficacia en el tratamiento de esta enfermedad sugiere un papel central del microbioma en la tolerancia inmune del huésped.

A. Alteraciones en el microbioma de la EII Los investigadores han caracterizado alteraciones específicas de la microbiota intestinal en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, en comparación con controles sanos. Los pacientes con IBD activa pueden tener un agotamiento relativo de microbios anaerobios, como Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes), y un aumento de Proteobacteria y Bacillus (p: Firmicutes). Estas firmas microbianas de la EII han dado lugar a varias hipótesis sobre las funciones protectoras y patológicas de las diferentes especies bacterianas intestinales residentes. Conte et al han sugerido que B. vulgatus puede tener un papel protector contra la colitis, regulando a la baja la inflamación. Otros estudios han sugerido que la disbiosis en la EII conduce a una disminución de la producción de ácidos grasos de cadena corta clave, como el ácido butírico metabolizado por Faecalibacterium prausnitzii. Directamente, el ácido butírico y otros ácidos grasos de cadena corta son sustratos clave absorbidos por los colonocitos, e indirectamente, el butirato puede inhibir los procesos inflamatorios en la mucosa intestinal mediante la supresión de citocinas, como la interleucina-8. Estos estudios han intentado definir "ejes intestinales-microbianos-inmunes" canónicos, lo que respalda la hipótesis de que la EII puede ocurrir como consecuencia de un microbioma alterado en un huésped genética e inmunológicamente susceptible. Esta comunicación cruzada constante entre el huésped y los microbios puede verse alterada por la introducción de especies bacterianas clave que de otro modo estarían ausentes o disminuidas como consecuencia de la inflamación activa de la mucosa en el intestino con EII. Si bien el FMT no proporcionaría inoculaciones dirigidas y específicas de la especie, el trasplante de heces completas teóricamente introduciría una amplia gama de bacterias, incluidas aquellas que teóricamente son "favorables" para el huésped.

B. El microbioma pediátrico La EII pediátrica y el microbioma pediátrico tienen varias características únicas que sugieren que las terapias basadas en microbios podrían ser particularmente efectivas. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa suelen tener un curso mucho más agresivo en el grupo de edad pediátrica, lo que sugiere que el fenotipo de la EII pediátrica puede tener una fisiopatología distinta de la EII del adulto. En la EII pediátrica, la edad temprana de inicio hace que la carga acumulada de medicamentos, deterioro nutricional y cirugía sea mayor. Varias terapias estándar con medicamentos para la EII tienen toxicidades únicas y específicas de la edad en los niños. La superposición de enfermedades crónicas pediátricas con períodos críticos de crecimiento, acumulación de hueso y desarrollo psicosocial puede hacer que las exacerbaciones de la enfermedad afecten de manera desproporcionada el resultado a largo plazo de un niño. El microbioma pediátrico en sí tiene diferencias clave. La latencia más corta de la enfermedad puede ofrecer una ventana única para revertir un estado subyacente de "disbiosis". El microbioma pediátrico puede ser más maleable que un microbioma adulto completamente definido, y el FMT puede influir más en el sistema inmunológico relativamente inmaduro de los niños.

C. FMT para el tratamiento de la EII pediátrica Se han publicado cuatro series de casos para el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU) y la EC pediátricas con FMT. Los protocolos variaron entre todos los estudios y se utilizaron tres vías principales de administración: enemas en serie, enemas en serie con administración colonoscópica suplementaria y sonda nasogástrica. El primer estudio publicado involucró cinco enemas administrados diariamente a 9 pacientes con CU, de 7 a 21 años. Los resultados incluyeron una mejoría clínica desde el inicio utilizando las puntuaciones del índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (PUCAI), a la semana y al mes después del tratamiento. 6/9 pacientes mantuvieron la respuesta clínica en su evaluación de seguimiento de un mes. En 2015, se publicaron dos series de casos de FMT para pacientes con EC y CU. Se administró una sola infusión de FMT a través de una sonda nasogástrica (SNG) a 4 pacientes con CU y 9 con CD. No se observó respuesta clínica en CU mediante la administración de SNG. Por el contrario, se indujo la remisión en 7/9 pacientes con EC dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento, y 5/9 mantuvieron la remisión en la semana 6 y la semana 12. La serie de casos pediátricos más reciente de 2015 incluyó una cohorte de pacientes pediátricos con CU tratados con monoterapia oral con 5-ASA, que recibieron una combinación de enemas FMT en serie e infusiones colonoscópicas. Se incluyeron 3 pacientes; El 100 % entró en remisión clínica en la semana 2, remisión clínica sostenida en la semana 4 y tuvo una suspensión completa de la inmunoterapia en el momento de la publicación. Dentro de las limitaciones de esta pequeña serie de casos, hubo una correlación entre el número de administraciones de FMT y la duración de la remisión.

Recientemente se han publicado dos informes de casos pediátricos de un solo centro que muestran una marcada mejoría clínica en dos pacientes con colitis grave. Un informe de caso de 2015 describe a una niña de 4 meses que presenta una colitis de aparición temprana con fenotipo similar a CU. El paciente fue refractario al tratamiento con azatioprina y corticosteroides, y no respondió al tratamiento adicional con probióticos, una prueba de fórmula basada en aminoácidos o infliximab. Se administraron 2 infusiones seriadas de FMT con heces de donantes anónimos a través de un colonoscopio y 5 infusiones posteriores a través de un tubo nasoduodenal. Estas intervenciones condujeron a una mejoría clínica y una resolución completa de los cambios histopatológicos 6 meses después del FMT. Un informe de caso reciente de 2016 describe a una niña de 11 años con CU dependiente de corticosteroides que no respondía al tratamiento con ácido 5-aminosalicílico y tacrolimus14. Se realizó un FMT inicial con heces de donante de su padre mediante colonoscopia y FMT diarios posteriores mediante enema de retención fecal durante los siguientes 4 días, seguido de 11 FMT adicionales mediante enema de retención cada 2 a 4 semanas durante 10 meses. El paciente permaneció en remisión clínica a las 40 semanas después del FMT final y mostró una curación endoscópica completa.

D. Observaciones clínicas de estudios pediátricos publicados sobre FMT de EII A pesar de los resultados prometedores, los principales inconvenientes de estos cuatro estudios pediátricos incluyen tamaños de muestra pequeños y su diseño de estudio abierto. Los estudios de respuesta clínica exigen un protocolo de estudio ciego, particularmente dado que muchos pacientes que se inscriben en los estudios de FMT son un grupo autoseleccionado que ya cree en el valor terapéutico de los tratamientos "naturales". Además, la enfermedad inflamatoria intestinal tiene asociaciones bien descritas entre los síntomas clínicos, la actividad de la enfermedad de las mucosas y los factores estresantes subyacentes; por lo tanto, el sesgo del paciente puede tener una influencia significativa en las puntuaciones autoinformadas de PUCAI/PCDAI (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica) al medir la respuesta clínica. Además, también es importante tener en cuenta que el éxito del FMT para la EII reflejado en los estudios antes mencionados puede reflejar una propensión a que se publiquen estudios con resultados positivos y que no se informen, es posible que existan estudios sin éxito.