PediCRaFT: Gyermekek Crohn-betegség székletátültetési kísérlete (PediCRaFT)

A közelmúltban számos tanulmány értékelte a széklet mikrobiota transzplantációjának (FMT) szerepét a gyulladásos bélbetegség (IBD) kezelésében. Az IBD egy krónikus autoimmun gasztrointesztinális rendellenesség, amelyet a gazdaszervezetben a betegség-specifikus mikrobiális aláírásokkal társítottak. Az FMT terápiás szerepével foglalkozó irodalom túlnyomó többsége értékelte az FMT szerepét az akut Clostridium difficile colitis kezelésében, de hatékonysága ennek a betegségnek a kezelésében a mikrobiom központi szerepére utal a gazdaszervezet immuntoleranciájában.

A. Változások az IBD mikrobiomában A kutatók a bélmikrobióta specifikus elváltozásait jellemezték colitis ulcerosa és Crohn-betegség esetén az egészséges kontrollokhoz képest. Az aktív IBD-ben szenvedő betegekben előfordulhat az anaerob mikrobák, például a Bacteroides vulgatus, a Lachnospiraceae (p: Firmicutes) relatív kimerülése, valamint a Proteobacteria és a Bacillus (p: Firmicutes) növekedése. Az IBD ezen mikrobiális aláírásai számos hipotézishez vezettek a különböző rezidens bélbaktériumok védő és patológiás szerepéről. Conte és munkatársai felvetették, hogy a B. vulgatusnak védő szerepe lehet a vastagbélgyulladás ellen, csökkentve a gyulladást. Más tanulmányok arra utaltak, hogy az IBD-ben a dysbiosis a kulcsfontosságú rövid szénláncú zsírsavak, például a Faecalibacterium prausnitzii által metabolizált vajsav termelésének csökkenéséhez vezet. Közvetlenül a vajsav és más rövid szénláncú zsírsavak kulcsfontosságú szubsztrátok, amelyeket a kolonociták felszívnak, és közvetve a butirát gátolja a gyulladásos folyamatokat a bélnyálkahártyában a citokinek, például az interleukin-8 elnyomásával. Ezek a tanulmányok megkísérelték meghatározni a kanonikus "bél-mikrobiális-immuntengelyeket", alátámasztva azt a hipotézist, hogy az IBD másodlagosan fordulhat elő egy megváltozott mikrobiom miatt egy genetikailag, immunológiailag érzékeny gazdaszervezetben. Ez az állandó gazda-mikrobiális áthallás tehát megváltoztatható olyan kulcsfontosságú baktériumfajok bevitelével, amelyek egyébként hiányoznak, vagy az aktív nyálkahártya-gyulladás következtében csökkentek az IBD-bélbe. Míg az FMT nem biztosít célzott, fajspecifikus oltást, a teljes széklet átültetése elméletileg a baktériumok széles skáláját vezetné be, beleértve azokat is, amelyek elméletileg "kedvezőek" a gazdaszervezet számára.

B. A Pediatric Microbiome Pediatric IBD és a gyermekgyógyászati ​​mikrobióma számos egyedi tulajdonsággal rendelkezik, amelyek arra utalnak, hogy a mikrobiális alapú terápiák különösen hatékonyak lehetnek. A Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás jellemzően sokkal agresszívebb lefolyású a gyermekkori korcsoportban, ami arra utal, hogy a gyermekkori IBD fenotípus patofiziológiája eltérhet a felnőttkori IBD-től. Gyermekkori IBD-ben a betegség korai megjelenése megnöveli a gyógyszeres kezelés, a táplálkozási károsodás és a műtét halmozott terhét. Számos standard IBD gyógyszeres terápia egyedülálló, életkor-specifikus toxicitást mutat a gyermekeknél. A gyermekek krónikus betegségeinek átfedése a kritikus növekedési, csontfelszaporodási és pszichoszociális fejlődési időszakokkal a betegség súlyosbodását aránytalanul befolyásolhatja a gyermek hosszú távú kimenetelével. Maga a gyermekgyógyászati ​​mikrobióma alapvető különbségekkel rendelkezik. A betegség rövidebb látenciája egyedülálló ablakot kínálhat a „dysbiosis” mögöttes állapot visszafordítására. A gyermekkori mikrobiom képlékenyebb lehet, mint egy teljesen meghatározott felnőtt mikrobiom, és a gyermekek viszonylag éretlen immunrendszerét jobban befolyásolhatja az FMT.

C. FMT a gyermekkori IBD kezelésére Négy esetsorozatot tettek közzé gyermekkori colitis ulcerosa (UC) és CD kezelésére FMT alkalmazásával. A protokollok minden vizsgálatban eltérőek voltak, és három fő beadási módot alkalmaztak: sorozatos beöntés, sorozatos beöntés kiegészítő kolonoszkópos adagolással és nasogastricus szonda. Az első publikált tanulmányban napi öt beöntést adtak be 9, 7 és 21 év közötti UC-betegnek. Az eredmények között szerepelt a klinikai javulás a kiindulási állapothoz képest a gyermekkori ulceratív vastagbélgyulladás aktivitási indexének (PUCAI) pontszámai alapján, egy héttel és egy hónappal a kezelést követően. 6/9 beteg fenntartotta a klinikai választ az egy hónapos követési értékelés során. 2015-ben két FMT esetsorozatot publikáltak CD és UC betegeknél. Egyetlen FMT infúziót adtunk nasogasztrikus szondán (NGT) keresztül 4 UC-s és 9 CD-s betegnek. Nem észleltek klinikai választ UC-ban az NGT beadásával. Ezzel szemben 7/9 CD-betegnél indukált remissziót a kezelést követő 2 héten belül, és 5/9-nél a remisszió a 6. és a 12. héten maradt fenn. A legutóbbi, 2015-ös gyermekgyógyászati ​​esetsorozat olyan gyermekkori UC-betegeket tartalmazott, akiket orális 5-ASA monoterápiával kezeltek, és akik sorozatos FMT beöntés és kolonoszkópos infúzió kombinációját kapták. 3 beteget vontak be; 100%-a klinikai remisszióba ment a 2. héten, tartós klinikai remisszió a 4. héten, és az immunterápia teljes megszakítása a publikáció időpontjában. Ennek a kis esetsorozatnak a korlátain belül összefüggés volt az FMT-kezelések száma és a remisszió időtartama között.

A közelmúltban két egyközpontú gyermekgyógyászati ​​esetjelentést tettek közzé, amelyek jelentős klinikai javulást mutattak két súlyos vastagbélgyulladásban szenvedő betegnél. Egy 2015-ös esetjelentés egy 4 hónapos nőstényt ír le, aki korán kezdődő vastagbélgyulladással, UC-szerű fenotípussal jelentkezik. A beteg nem reagált az azatioprin- és kortikoszteroid-kezelésre, és nem reagált a további probiotikumos kezelésre, az aminosav-alapú tápszerrel végzett kísérletekre vagy az infliximab-kezelésre. 2 sorozatos FMT infúziót anonim donor székletével kolonoszkóppal, majd 5 infúziót nasoduodenális csövön keresztül adtunk be. Ezek a beavatkozások klinikai javuláshoz és a kórszövettani változások teljes megszűnéséhez vezettek 6 hónappal az FMT után. Egy közelmúltbeli, 2016-os esetjelentés egy 11 éves kortikoszteroid-függő UC-s nőstényt ír le, aki nem reagált az 5-aminoszalicilsav- és takrolimusz-kezelésre14. A kezdeti FMT-t apja donor székletével kolonoszkópiával, majd az ezt követő napi FMT-t székletretenciós beöntéssel végezték el a következő 4 napban, majd 11 további FMT-t retenciós beöntéssel 2-4 hetente 10 hónapon keresztül. A páciens klinikai remisszióban maradt a végső FMT után 40 héttel, és teljes endoszkópos gyógyulást mutatott.

D. A publikált gyermekgyógyászati ​​IBD FMT-vizsgálatok klinikai megfigyelései Az ígéretes eredmények ellenére ennek a négy gyermekgyógyászati ​​vizsgálatnak a fő hátrányai közé tartozik a kis mintaméret és a nyílt elrendezésű vizsgálati terv. A klinikai válaszreakciókra vonatkozó vizsgálatok vak vizsgálati protokollt igényelnek, különös tekintettel arra, hogy sok FMT-vizsgálatba bevont beteg egy önállóan kiválasztott csoport, akik már hisznek a „természetes” kezelések terápiás értékében. Ezenkívül a gyulladásos bélbetegség jól leírt összefüggéseket mutat a klinikai tünetek, a nyálkahártya-betegség aktivitása és a mögöttes stresszorok között; így a betegek elfogultsága szignifikánsan befolyásolhatja az önbeszámolt PUCAI/PCDAI (gyermekkori Crohn-betegség aktivitási index) pontszámait a klinikai válasz mérésekor. Ezen túlmenően azt is fontos megjegyezni, hogy a fent említett vizsgálatokban tükröződő FMT sikeressége IBD esetén tükrözheti a pozitív eredménnyel járó tanulmányok közzétételére való hajlandóságot, és előfordulhatnak be nem jelentett, sikertelen vizsgálatok.