PediCRaFT：小儿克罗恩病粪便移植试验 (PediCRaFT)

最近的几项研究评估了粪便微生物群移植 (FMT) 在治疗炎症性肠病 (IBD) 中的作用。 IBD 是一种慢性自身免疫性胃肠道疾病，与宿主体内的疾病特异性微生物特征有关。 绝大多数关于 FMT 治疗作用的文献都评估了它在治疗急性艰难梭菌结肠炎中的作用，但它在治疗这种疾病方面的有效性表明微生物组在宿主免疫耐受中的核心作用。

A. IBD 微生物组的改变 与健康对照相比，研究人员已经确定了溃疡性结肠炎和克罗恩病肠道微生物群的特定改变。 活动性 IBD 患者的厌氧微生物可能相对减少，例如普通拟杆菌、毛螺菌科（p：厚壁菌门），以及变形杆菌和芽孢杆菌（p：厚壁菌门）的增加。 IBD 的这些微生物特征导致了关于不同常驻肠道细菌物种的保护和病理作用的几种假设。 Conte 等人提出，B. vulgatus 可能对结肠炎具有保护作用，可下调炎症。 其他研究表明，IBD 中的生态失调会导致关键短链脂肪酸的产生减少，例如普氏梭杆菌代谢的丁酸。 直接地，丁酸和其他短链脂肪酸是结肠细胞吸收的关键底物，间接地，丁酸盐可以通过抑制白细胞介素 8 等细胞因子来抑制肠粘膜的炎症过程。 这些研究试图定义规范的“肠道-微生物-免疫轴”，支持 IBD 可能继发于遗传、免疫易感宿主中微生物组改变的假设。 因此，在 IBD 肠道中引入关键细菌种类可能会改变这种持续的宿主-微生物串扰，这些细菌种类在其他情况下不存在，或由于活动性粘膜炎症而减少。 虽然 FMT 不会提供有针对性的、物种特异性的接种，但整个粪便移植理论上会引入范围广泛的细菌，包括理论上对宿主“有利”的细菌。

B. 儿科微生物组 儿科 IBD 和儿科微生物组有几个独特的特征，表明基于微生物的疗法可能特别有效。 克罗恩病和溃疡性结肠炎在儿科年龄组的病程通常更具侵袭性，这表明儿科 IBD 表型可能具有不同于成人发病 IBD 的病理生理学。 在小儿 IBD 中，发病年龄小使得药物、营养障碍和手术的累积负担更大。 几种标准的 IBD 药物疗法对儿童具有独特的、特定年龄的毒性。 儿科慢性疾病与生长、骨骼增生和社会心理发育的关键时期重叠，会使疾病恶化对儿童的长期结果产生不成比例的影响。 儿科微生物组本身具有关键差异。 较短的疾病潜伏期可能提供一个独特的窗口来扭转潜在的“生态失调”状态。 儿科微生物组可能比完全定义的成人微生物组更具可塑性，儿童相对不成熟的免疫系统可能更容易受到 FMT 的影响。

C. 用于治疗小儿 IBD 的 FMT 已经发表了四个病例系列，用于使用 FMT 治疗小儿溃疡性结肠炎 (UC) 和 CD。 所有研究的方案各不相同，使用了三种主要给药途径：连续灌肠、连续灌肠辅助结肠镜给药和鼻胃管。 第一项发表的研究涉及每天对 9 名年龄在 7-21 岁的 UC 患者进行五次灌肠。 结果包括使用小儿溃疡性结肠炎活动指数 (PUCAI) 评分在治疗后一周和一个月时从基线开始的临床改善。 6/9 的患者在一个月的随访评估中保持临床反应。 2015 年，发表了两个针对 CD 和 UC 患者的 FMT 病例系列。 通过鼻胃管 (NGT) 对 4 名 UC 和 9 名 CD 患者进行单次 FMT 输注。 通过 NGT 给药在 UC 中未观察到临床反应。 相比之下，7/9 的 CD 患者在治疗后 2 周内诱导缓解，5/9 在第 6 周和第 12 周维持缓解。 2015 年的最新儿科病例系列包括一组接受口服 5-ASA 单一疗法治疗的儿科 UC 患者，他们接受了系列 FMT 灌肠和结肠镜输注的组合。 包括3名患者； 100% 在第 2 周进入临床缓解，在第 4 周持续临床缓解，并在发表时完全停止免疫治疗。 在这个小病例系列的限制内，FMT 管理次数与缓解持续时间之间存在相关性。

最近发表的两份单中心儿科病例报告显示，两名严重结肠炎患者的临床症状明显改善。 一份 2015 年的病例报告描述了一名 4 个月大的女性患有早发性结肠炎，具有 UC 样表型。 该患者对硫唑嘌呤和皮质类固醇治疗无效，并且对益生菌、基于氨基酸的配方试验或英夫利昔单抗的进一步治疗没有反应。通过结肠镜进行 2 次使用匿名供体粪便的连续 FMT 输注，随后通过鼻十二指肠管进行 5 次输注。 这些干预导致临床改善，并在 FMT 后 6 个月完全解决组织病理学变化。 最近的一份 2016 年病例报告描述了一名患有皮质类固醇依赖性 UC 的 11 岁女性，她对 5-氨基水杨酸和他克莫司的治疗没有反应14。 通过结肠镜检查使用她父亲的供体粪便进行初始 FMT，随后在接下来的 4 天内通过粪便保留灌肠进行每日 FMT，随后在 10 个月内每 2 至 4 周通过保留灌肠进行 11 次额外的 FMT。 在最后一次 FMT 后 40 周，患者仍处于临床缓解状态，并显示出完全的内镜愈合。

D. 已发表的儿科 IBD FMT 研究的临床观察 尽管结果令人鼓舞，但这四项儿科研究的主要缺点包括样本量小及其开放标签研究设计。 临床反应研究需要采用盲法研究方案，特别是考虑到许多参加 FMT 研究的患者是一个自我选择的群体，他们已经相信“自然”疗法的治疗价值。 此外，炎症性肠病在临床症状、粘膜疾病活动和潜在应激源之间具有明确的关联；因此，在测量临床反应时，患者偏倚可能会对自我报告的 PUCAI/PCDAI（小儿克罗恩病活动指数）评分产生重大影响。 此外，同样重要的是要注意，上述研究中反映的 FMT 治疗 IBD 的成功可能反映了发表具有阳性结果的研究的倾向，并且可能存在未报告的、不成功的研究。