PediCRaFT: испытание фекальной трансплантации при болезни Крона у детей (PediCRaFT)

В нескольких недавних исследованиях оценивалась роль трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) в лечении воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). ВЗК представляет собой хроническое аутоиммунное желудочно-кишечное заболевание, которое связано со специфическими для заболевания микробными сигнатурами у хозяина. Подавляющее большинство литературы о терапевтической роли FMT оценивает ее роль в лечении острого Clostridium difficile колита, но ее эффективность при лечении этого болезненного состояния предполагает центральную роль микробиома в иммунной толерантности хозяина.

A. Изменения микробиома ВЗК Исследователи охарактеризовали специфические изменения микробиоты кишечника при язвенном колите и болезни Крона по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с активным ВЗК может наблюдаться относительное снижение содержания анаэробных микробов, таких как Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes), и увеличение количества Proteobacteria и Bacillus (p: Firmicutes). Эти микробные признаки ВЗК привели к нескольким гипотезам о защитной и патологической роли различных резидентных видов кишечных бактерий. Conte и коллеги предположили, что B. vulgatus может играть защитную роль против колита, подавляя воспаление. Другие исследования показали, что дисбиоз при ВЗК приводит к снижению продукции основных короткоцепочечных жирных кислот, таких как масляная кислота, метаболизируемая Faecalibacterium prausnitzii. Непосредственно масляная кислота и другие короткоцепочечные жирные кислоты являются ключевыми субстратами, поглощаемыми колоноцитами, а косвенно бутират может ингибировать воспалительные процессы в слизистой оболочке кишечника путем подавления цитокинов, таких как интерлейкин-8. В этих исследованиях была предпринята попытка определить канонические «кишечно-микробно-иммунные оси», поддерживая гипотезу о том, что ВЗК может возникать вторично из-за измененного микробиома у генетически и иммунологически восприимчивого хозяина. Таким образом, этот постоянный перекрестный контакт между хозяином и микроорганизмами может быть изменен за счет введения ключевых видов бактерий, которые в противном случае отсутствуют или уменьшаются вследствие активного воспаления слизистой оболочки в кишечнике с ВЗК. В то время как ТФМ не обеспечивает целенаправленных, видоспецифичных прививок, трансплантация всего стула теоретически может ввести широкий спектр бактерий, включая те, которые теоретически «благоприятны» для хозяина.

B. Педиатрический микробиом Педиатрическое ВЗК и педиатрический микробиом имеют несколько уникальных особенностей, которые предполагают, что терапия на основе микробов может быть особенно эффективной. Болезнь Крона и язвенный колит обычно имеют гораздо более агрессивное течение в детской возрастной группе, что позволяет предположить, что педиатрический фенотип ВЗК может иметь патофизиологию, отличную от ВЗК у взрослых. При педиатрическом ВЗК ранний возраст начала увеличивает кумулятивное бремя лекарств, нарушений питания и хирургического вмешательства. Некоторые стандартные лекарственные препараты для лечения ВЗК обладают уникальной возрастной токсичностью у детей. Наложение педиатрических хронических заболеваний на критические периоды роста, срастания костей и психосоциального развития может привести к тому, что обострения заболевания непропорционально повлияют на долгосрочный исход у ребенка. Сам педиатрический микробиом имеет ключевые отличия. Более короткая латентность заболевания может предложить уникальное окно для обращения вспять основного состояния «дисбактериоза». Детский микробиом может быть более податливым, чем полностью определенный взрослый микробиом, и относительно незрелая иммунная система детей может больше зависеть от ТФМ.

C. ТФМ для лечения ВЗК у детей Опубликовано четыре серии случаев лечения язвенного колита (ЯК) и БК у детей с использованием ТФМ. Протоколы различались во всех исследованиях, и использовались три основных пути введения: серийные клизмы, серийные клизмы с дополнительным введением через колоноскопию и через назогастральный зонд. В первом опубликованном исследовании участвовало пять клизм, ежедневно вводившихся 9 пациентам с ЯК в возрасте от 7 до 21 года. Результаты включали клиническое улучшение по сравнению с исходным уровнем с использованием индекса активности педиатрического язвенного колита (PUCAI) через одну неделю и один месяц после лечения. 6/9 пациентов сохранили клинический ответ при последующем наблюдении через один месяц. В 2015 г. были опубликованы две серии случаев ТФМ для пациентов с БК и ЯК. Одна инфузия ТФМ проводилась через назогастральный зонд (НГТ) 4 пациентам с ЯК и 9 пациентам с БК. Никакого клинического ответа при НЯК при введении NGT не наблюдалось. Напротив, ремиссия была достигнута у 7/9 пациентов с болезнью Крона в течение 2 недель после лечения, при этом у 5/9 ремиссия сохранялась на 6-й и 12-й неделе. Самая последняя серия педиатрических случаев от 2015 года включала когорту педиатрических пациентов с ЯК, получавших пероральную монотерапию 5-АСК, которые получали комбинацию серийных клизм ТФМ и колоноскопических инфузий. были включены 3 пациента; 100% пациентов достигли клинической ремиссии на 2-й неделе, устойчивой клинической ремиссии на 4-й неделе и полной отмены иммунотерапии на момент публикации. В пределах ограничений этой небольшой серии случаев была обнаружена корреляция между количеством введений ТФМ и продолжительностью ремиссии.

Недавно были опубликованы отчеты о двух одноцентровых педиатрических клинических случаях, свидетельствующих о заметном клиническом улучшении у двух пациентов с тяжелым колитом. В отчете 2015 года описывается 4-месячная девочка с ранним началом колита с фенотипом, подобным ЯК. Пациент был невосприимчив к лечению азатиоприном и кортикостероидами и не ответил на дальнейшее лечение пробиотиками, пробную смесь на основе аминокислот или инфликсимаб. 2 серийные инфузии FMT с калом анонимного донора были проведены через колоноскоп, а последующие 5 инфузий через назодуоденальный зонд. Эти вмешательства привели к клиническому улучшению и полному исчезновению гистопатологических изменений через 6 месяцев после ТФМ. В недавнем отчете за 2016 г. описывается 11-летняя девочка с кортикостероид-зависимым ЯК, которая не отвечала на лечение 5-аминосалициловой кислотой и такролимусом14. Первоначальная ТФМ с использованием донорского стула ее отца проводилась с помощью колоноскопии, а последующие ежедневные ТФМ с помощью фекальной удерживающей клизмы в течение следующих 4 дней, а затем 11 дополнительных ТФМ с помощью удерживающей клизмы каждые 2–4 недели в течение 10 месяцев. Пациент оставался в клинической ремиссии через 40 недель после финальной ТФМ и показал полное эндоскопическое заживление.

D. Клинические наблюдения из опубликованных педиатрических исследований FMT ВЗК Несмотря на многообещающие результаты, основными недостатками этих четырех педиатрических исследований являются небольшой размер выборки и их открытый дизайн исследования. Исследования клинического ответа требуют слепого протокола исследования, особенно с учетом того, что многие пациенты, участвующие в исследованиях ТФМ, представляют собой самостоятельную группу, которая уже верит в терапевтическую ценность «естественных» методов лечения. Кроме того, воспалительное заболевание кишечника имеет хорошо описанную связь между клиническими симптомами, активностью заболевания слизистой оболочки и основными стрессорами; таким образом, предвзятость пациента может иметь значительное влияние на самооценку PUCAI / PCDAI (индекс активности детской болезни Крона) при измерении клинического ответа. Кроме того, также важно отметить, что успех ТФМ при ВЗК, отраженный в вышеупомянутых исследованиях, может отражать склонность к публикации исследований с положительными результатами, а также могут существовать незарегистрированные, неудачные исследования.