PediCRaFT: Estudo de Transplante Fecal Pediátrico na Doença de Crohn (PediCRaFT)

Vários estudos recentes avaliaram o papel do transplante de microbiota fecal (FMT) no tratamento da doença inflamatória intestinal (DII). A DII é um distúrbio gastrointestinal autoimune crônico que tem sido associado a assinaturas microbianas específicas da doença no hospedeiro. A grande maioria da literatura sobre o papel terapêutico do FMT avaliou seu papel no tratamento da colite aguda por Clostridium difficile, mas sua eficácia no tratamento dessa doença sugere um papel central do microbioma na tolerância imunológica do hospedeiro.

A. Alterações no microbioma da DII Os investigadores caracterizaram alterações específicas da microbiota intestinal na colite ulcerativa e na doença de Crohn, em comparação com controles saudáveis. Pacientes com DII ativa podem ter uma depleção relativa de micróbios anaeróbios, como Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes) e aumento de Proteobacteria e Bacillus (p: Firmicutes). Essas assinaturas microbianas da DII levaram a várias hipóteses sobre os papéis protetores e patológicos de diferentes espécies bacterianas intestinais residentes. Conte et al sugeriram que o B. vulgatus pode ter um papel protetor contra a colite, diminuindo a inflamação. Outros estudos sugeriram que a disbiose na DII leva à diminuição da produção de ácidos graxos essenciais de cadeia curta, como o ácido butírico metabolizado por Faecalibacterium prausnitzii. Diretamente, o ácido butírico e outros ácidos graxos de cadeia curta são os principais substratos absorvidos pelos colonócitos e, indiretamente, o butirato pode inibir processos inflamatórios na mucosa intestinal pela supressão de citocinas, como a interleucina-8. Esses estudos tentaram definir "eixos imunológicos microbianos intestinais" canônicos, apoiando a hipótese de que a DII pode ocorrer secundária a um microbioma alterado em um hospedeiro geneticamente e imunologicamente suscetível. Esta conversa cruzada constante hospedeiro-microbiana pode, portanto, ser alterada pela introdução de espécies bacterianas-chave que, de outra forma, estão ausentes ou diminuídas como consequência da inflamação ativa da mucosa no intestino da DII. Embora o FMT não forneça inoculações específicas para espécies específicas, o transplante de fezes inteiras teoricamente introduziria uma ampla gama de bactérias, incluindo aquelas que são teoricamente "favoráveis" ao hospedeiro.

B. O microbioma pediátrico A DII pediátrica e o microbioma pediátrico têm várias características únicas que sugerem que as terapias baseadas em micróbios podem ser particularmente eficazes. A doença de Crohn e a colite ulcerativa geralmente têm um curso muito mais agressivo na faixa etária pediátrica, sugerindo que o fenótipo da DII pediátrica pode ter uma fisiopatologia distinta da DII de início na idade adulta. Na DII pediátrica, a idade precoce de início aumenta a carga cumulativa de medicamentos, deficiência nutricional e cirurgia. Várias terapias medicamentosas padrão para DII têm toxicidades únicas e específicas para a idade em crianças. A sobreposição da doença crônica pediátrica com períodos críticos de crescimento, aumento ósseo e desenvolvimento psicossocial pode fazer com que as exacerbações da doença afetem desproporcionalmente o resultado de longo prazo de uma criança. O próprio microbioma pediátrico tem diferenças importantes. A latência mais curta da doença pode oferecer uma janela única para reverter um estado subjacente de "disbiose". O microbioma pediátrico pode ser mais maleável do que um microbioma adulto totalmente definido, e o sistema imunológico relativamente imaturo das crianças pode ser mais influenciado pelo FMT.

C. FMT para o tratamento de IBD pediátrica Quatro séries de casos foram publicadas para o tratamento de colite ulcerativa (CU) pediátrica e DC usando FMT. Os protocolos variaram entre todos os estudos e três vias principais de administração foram usadas: enemas seriados, enemas seriados com administração colonoscópica suplementar e sonda nasogástrica. O primeiro estudo publicado envolveu cinco enemas administrados diariamente a 9 pacientes com UC, com idades entre 7 e 21 anos. Os resultados incluíram melhora clínica desde o início usando os escores do Índice de Atividade de Colite Ulcerativa Pediátrica (PUCAI), em uma semana e um mês após o tratamento. 6/9 pacientes mantiveram a resposta clínica em sua avaliação de acompanhamento de um mês. Em 2015, foram publicadas duas séries de casos de FMT para pacientes com DC e UC. Uma única infusão de FMT foi administrada via sonda nasogástrica (NGT) a 4 UC e 9 pacientes com DC. Nenhuma resposta clínica foi observada na UC através da administração de NGT. Em contraste, a remissão foi induzida em 7/9 pacientes com DC dentro de 2 semanas após o tratamento, com 5/9 mantendo a remissão na semana 6 e na semana 12. A mais recente série de casos pediátricos de 2015 incluiu uma coorte de pacientes pediátricos com CU tratados com monoterapia oral com 5-ASA, que receberam uma combinação de enemas FMT seriados e infusões colonoscópicas. 3 pacientes foram incluídos; 100% entraram em remissão clínica na semana 2, mantiveram a remissão clínica na semana 4 e tiveram a retirada completa da imunoterapia no momento da publicação. Dentro das limitações desta pequena série de casos, houve uma correlação entre o número de administrações de FMT e a duração da remissão.

Dois relatos de casos pediátricos de centro único foram publicados recentemente, mostrando melhora clínica acentuada em dois pacientes com colite grave. Um relato de caso de 2015 descreve uma mulher de 4 meses apresentando uma colite de início precoce com fenótipo semelhante à CU. O paciente era refratário ao tratamento com azatioprina e corticosteróides e não respondeu ao tratamento adicional com probióticos, um teste de fórmula à base de aminoácidos ou infliximabe. 2 infusões seriadas de FMT com fezes de doadores anônimos foram administradas via colonoscópio e 5 infusões subsequentes via tubo nasoduodenal. Essas intervenções levaram à melhora clínica e resolução completa das alterações histopatológicas 6 meses após o FMT. Um relato de caso recente de 2016 descreve uma menina de 11 anos com CU dependente de corticosteroide que não respondeu ao tratamento com ácido 5-aminossalicílico e tacrolimo14. Um FMT inicial usando as fezes do doador de seu pai foi realizado via colonoscopia e subsequentes FMTs diários via enema de retenção fecal nos próximos 4 dias, seguidos por 11 FMTs adicionais via enema de retenção a cada 2 a 4 semanas durante 10 meses. O paciente permaneceu em remissão clínica 40 semanas após o FMT final e apresentou cicatrização endoscópica completa.

D. Observações clínicas de estudos pediátricos IBD FMT publicados Apesar dos resultados promissores, as principais desvantagens desses quatro estudos pediátricos incluem tamanhos de amostra pequenos e seu desenho de estudo aberto. Estudos de resposta clínica exigem um protocolo de estudo cego, especialmente considerando que muitos pacientes que se inscrevem em estudos de FMT são um grupo auto-selecionado, que já acredita no valor terapêutico dos tratamentos "naturais". Além disso, a doença inflamatória intestinal tem associações bem descritas entre sintomas clínicos, atividade da doença da mucosa e estressores subjacentes; assim, o viés do paciente pode ter uma influência significativa nos escores PUCAI/PCDAI (Índice de Atividade da Doença de Crohn Pediátrica) auto-relatados ao medir a resposta clínica. Além disso, também é importante observar que o sucesso do FMT para DII refletido nos estudos mencionados acima pode refletir uma propensão para estudos com resultados positivos serem publicados e não relatados, estudos malsucedidos podem existir.