PediCRaFT: Próba przeszczepu kału u dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna (PediCRaFT)

Kilka ostatnich badań oceniało rolę przeszczepu mikroflory kałowej (FMT) w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit (IBD). IBD jest przewlekłym autoimmunologicznym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym, które wiąże się ze specyficznymi dla choroby sygnaturami drobnoustrojów u gospodarza. Zdecydowana większość literatury na temat terapeutycznej roli FMT oceniała jego rolę w leczeniu ostrego zapalenia jelita grubego Clostridium difficile, ale jego skuteczność w leczeniu tego stanu chorobowego sugeruje centralną rolę mikrobiomu w tolerancji immunologicznej gospodarza.

A. Zmiany w mikrobiomie IBD Badacze scharakteryzowali specyficzne zmiany mikroflory jelitowej we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego-Crohna w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Pacjenci z aktywną IBD mogą mieć względny niedobór drobnoustrojów beztlenowych, takich jak Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes) i wzrost Proteobacteria i Bacillus (p: Firmicutes). Te mikrobiologiczne sygnatury IBD doprowadziły do ​​kilku hipotez dotyczących ochronnej i patologicznej roli różnych gatunków bakterii jelitowych. Conte i wsp. zasugerowali, że B. vulgatus może pełnić rolę ochronną przed zapaleniem okrężnicy, zmniejszając stan zapalny. Inne badania sugerują, że dysbioza w IBD prowadzi do zmniejszenia produkcji kluczowych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas masłowy metabolizowany przez Faecalibacterium prausnitzii. Bezpośrednio kwas masłowy i inne krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są kluczowymi substratami wchłanianymi przez kolonocyty, a pośrednio maślan może hamować procesy zapalne w błonie śluzowej jelit poprzez hamowanie cytokin, takich jak interleukina-8. W badaniach tych podjęto próbę zdefiniowania kanonicznych „osi jelitowo-drobnoustrojowo-immunologicznych”, wspierając hipotezę, że IBD może wystąpić wtórnie do zmienionego mikrobiomu u genetycznie podatnego immunologicznie gospodarza. Ten stały kontakt między gospodarzem a mikroorganizmami może zatem zostać zmieniony przez wprowadzenie kluczowych gatunków bakterii, które w przeciwnym razie są nieobecne lub zmniejszone w wyniku aktywnego zapalenia błony śluzowej w jelicie z nieswoistym zapaleniem jelit. Podczas gdy FMT nie zapewni ukierunkowanych, specyficznych dla gatunku szczepień, przeszczep całego kału teoretycznie wprowadziłby szeroką gamę bakterii, w tym te, które są teoretycznie „korzystne” dla gospodarza.

B. Mikrobiom pediatryczny Pediatryczne IBD i mikrobiom pediatryczny mają kilka unikalnych cech, które sugerują, że terapie oparte na drobnoustrojach mogą być szczególnie skuteczne. Choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego zazwyczaj mają znacznie bardziej agresywny przebieg w grupie wiekowej dzieci, co sugeruje, że fenotyp pediatrycznej IBD może mieć inną patofizjologię niż nieswoiste zapalenie jelita grubego rozpoczynające się w wieku dorosłym. W nieswoistym zapaleniu jelit u dzieci wczesny wiek zachorowania zwiększa skumulowane obciążenie lekami, zaburzeniami odżywiania i zabiegami chirurgicznymi. Kilka standardowych terapii lekowych na IBD ma unikalne, specyficzne dla wieku toksyczności u dzieci. Nakładanie się chorób przewlekłych wieku dziecięcego na krytyczne okresy wzrostu, przyrost kości i rozwój psychospołeczny może sprawić, że zaostrzenia choroby będą miały nieproporcjonalny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia dziecka. Sam mikrobiom pediatryczny ma kluczowe różnice. Krótsze opóźnienie choroby może oferować wyjątkowe okno do odwrócenia podstawowego stanu „dysbiozy”. Mikrobiom pediatryczny może być bardziej plastyczny niż w pełni zdefiniowany mikrobiom osoby dorosłej, a FMT może mieć większy wpływ na stosunkowo niedojrzały układ odpornościowy dzieci.

C. FMT w leczeniu dziecięcego nieswoistego zapalenia jelita grubego Opublikowano cztery serie przypadków leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC) i CD przy użyciu FMT. Protokoły różniły się we wszystkich badaniach i stosowano trzy główne drogi podawania: seryjne wlewy, seryjne wlewy z dodatkowym podawaniem kolonoskopii i sonda nosowo-żołądkowa. Pierwsze opublikowane badanie dotyczyło pięciu lewatyw podawanych codziennie 9 pacjentom z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku od 7 do 21 lat. Wyniki obejmowały poprawę kliniczną w porównaniu z wartością wyjściową na podstawie punktacji wskaźnika aktywności wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci (PUCAI), tydzień i miesiąc po leczeniu. 6/9 pacjentów utrzymało odpowiedź kliniczną podczas ich miesięcznej oceny kontrolnej. W 2015 roku opublikowano dwie serie przypadków FMT u pacjentów z CD i UC. Pojedynczą infuzję FMT podano przez sondę nosowo-żołądkową (NGT) 4 pacjentom z UC i 9 pacjentom z CD. Nie zaobserwowano odpowiedzi klinicznej w przypadku UC po podaniu NGT. W przeciwieństwie do tego, remisja została wywołana u 7/9 pacjentów z CD w ciągu 2 tygodni po leczeniu, przy czym 5/9 utrzymało remisję w 6. i 12. tygodniu. Najnowsza seria przypadków pediatrycznych z 2015 r. obejmowała kohortę dzieci z UC leczonych doustną monoterapią 5-ASA, którzy otrzymywali kombinację seryjnych lewatyw FMT i infuzji do kolonoskopii. uwzględniono 3 pacjentów; U 100% pacjentów wystąpiła remisja kliniczna w 2. tygodniu, trwała remisja kliniczna w 4. tygodniu, aw momencie publikacji nastąpiła całkowita rezygnacja z immunoterapii. W ramach ograniczeń tej małej serii przypadków istniała korelacja między liczbą administracji FMT a czasem trwania remisji.

Niedawno opublikowano dwa jednoośrodkowe opisy przypadków pediatrycznych, w których wykazano wyraźną poprawę kliniczną u dwóch pacjentów z ciężkim zapaleniem jelita grubego. Opis przypadku z 2015 roku opisuje 4-miesięczną samicę z zapaleniem jelita grubego o wczesnym początku z fenotypem podobnym do UC. Chora była oporna na leczenie azatiopryną i kortykosteroidami, nie reagowała na dalsze leczenie probiotykami, próbną formułę aminokwasową ani infliksymab. Wykonano 2 seryjne infuzje FMT kałem anonimowego dawcy przez kolonoskop, a kolejne 5 infuzji przez sondę nosowo-dwunastniczą. Interwencje te doprowadziły do ​​poprawy klinicznej i całkowitego ustąpienia zmian histopatologicznych 6 miesięcy po FMT. Niedawny opis przypadku z 2016 roku opisuje 11-letnią kobietę z WZJG zależnym od kortykosteroidów, która nie reagowała na leczenie kwasem 5-aminosalicylowym i takrolimusem14. Początkowe FMT z użyciem stolca dawcy jej ojca przeprowadzono za pomocą kolonoskopii, a następnie codzienne FMT przez lewatywę zatrzymującą kał przez następne 4 dni, a następnie 11 dodatkowych FMT przez lewatywę zatrzymującą co 2 do 4 tygodni przez 10 miesięcy. Pacjent pozostawał w remisji klinicznej 40 tygodni po ostatnim FMT i wykazał całkowite wygojenie endoskopowe.

D. Obserwacje kliniczne z opublikowanych badań pediatrycznych IBD FMT Pomimo obiecujących wyników, głównymi wadami tych czterech badań pediatrycznych są małe rozmiary próbek i ich otwarty projekt badania. Badania nad odpowiedzią kliniczną wymagają ślepego protokołu badania, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że wielu pacjentów, którzy biorą udział w badaniach FMT, to samodzielnie wybrana grupa, która już wierzy w wartość terapeutyczną „naturalnych” metod leczenia. Ponadto choroba zapalna jelit ma dobrze opisane powiązania między objawami klinicznymi, aktywnością choroby błony śluzowej i leżącymi u jej podstaw czynnikami stresogennymi; w związku z tym stronniczość pacjenta może mieć znaczący wpływ na zgłaszane przez pacjentów wyniki PUCAI/PCDAI (wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci) podczas pomiaru odpowiedzi klinicznej. Ponadto należy również zauważyć, że powodzenie FMT w IBD odzwierciedlone we wspomnianych badaniach może odzwierciedlać skłonność do publikowania badań z pozytywnymi wynikami i mogą istnieć niezgłoszone, nieudane badania.