PediCRaFT: onderzoek naar fecale transplantatie bij de ziekte van Crohn bij kinderen (PediCRaFT)

Verschillende recente onderzoeken hebben de rol van fecale microbiota-transplantatie (FMT) bij de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen (IBD) beoordeeld. IBD is een chronische auto-immuun-gastro-intestinale aandoening die in verband is gebracht met ziektespecifieke microbiële kenmerken in de gastheer. De overgrote meerderheid van de literatuur over de therapeutische rol van FMT heeft zijn rol in de behandeling van acute Clostridium difficile colitis beoordeeld, maar de effectiviteit ervan bij de behandeling van deze ziektetoestand suggereert een centrale rol van het microbioom in de immuuntolerantie van de gastheer.

A. Veranderingen in het IBD-microbioom Onderzoekers hebben specifieke veranderingen van de darmmicrobiota bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn gekarakteriseerd in vergelijking met gezonde controles. Patiënten met actieve IBD kunnen een relatieve uitputting van anaërobe microben hebben, zoals Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes), en een toename van Proteobacteriën en Bacillus (p: Firmicutes). Deze microbiële kenmerken van IBD hebben geleid tot verschillende hypothesen over de beschermende en pathologische rol van verschillende residente darmbacteriesoorten. Conte et al. hebben gesuggereerd dat B. vulgatus mogelijk een beschermende rol speelt tegen colitis en ontstekingen onderdrukt. Andere studies hebben gesuggereerd dat dysbiose bij IBD leidt tot verminderde productie van belangrijke vetzuren met een korte keten, zoals boterzuur dat wordt gemetaboliseerd door Faecalibacterium prausnitzii. Direct zijn boterzuur en andere vetzuren met een korte keten belangrijke substraten die door colonocyten worden geabsorbeerd, en indirect kan butyraat ontstekingsprocessen in het darmslijmvlies remmen door cytokines, zoals interleukine-8, te onderdrukken. Deze studies hebben geprobeerd canonieke "intestinaal-microbiële-immuunassen" te definiëren, ter ondersteuning van de hypothese dat IBD secundair kan zijn aan een veranderd microbioom in een genetisch, immunologisch vatbare gastheer. Deze constante gastheer-microbiële overspraak kan dus worden veranderd door de introductie van belangrijke bacteriesoorten die anders afwezig zijn, of verminderd als gevolg van actieve slijmvliesontsteking, in de IBD-darm. Hoewel FMT geen gerichte, soortspecifieke inentingen zou opleveren, zou een volledige ontlastingstransplantatie in theorie een breed scala aan bacteriën introduceren, inclusief die welke theoretisch "gunstig" zijn voor de gastheer.

B. Het pediatrische microbioom Pediatrische IBD en het pediatrische microbioom hebben verschillende unieke kenmerken die suggereren dat op microben gebaseerde therapieën bijzonder effectief kunnen zijn. De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa hebben doorgaans een veel agressiever beloop in de pediatrische leeftijdsgroep, wat suggereert dat het pediatrische IBD-fenotype een pathofysiologie kan hebben die verschilt van IBD bij volwassenen. Bij pediatrische IBD maakt de vroege aanvangsleeftijd de cumulatieve last van medicijnen, voedingsstoornissen en operaties groter. Verschillende standaard IBD-medicatietherapieën hebben unieke, leeftijdsspecifieke toxiciteiten bij kinderen. De overlap van chronische ziekte bij kinderen met kritieke groeiperioden, botaangroei en psychosociale ontwikkeling kan ervoor zorgen dat exacerbaties van de ziekte de langetermijnuitkomst van een kind onevenredig beïnvloeden. Het pediatrische microbioom zelf heeft belangrijke verschillen. De kortere latentie van ziekte kan een uniek venster bieden om een ​​onderliggende staat van "dysbiose" om te keren. Het pediatrische microbioom is mogelijk kneedbaarder dan een volledig gedefinieerd microbioom voor volwassenen, en het relatief onvolgroeide immuunsysteem van kinderen kan meer worden beïnvloed door FMT.

C. FMT voor de behandeling van pediatrische IBD Er zijn vier casusreeksen gepubliceerd voor de behandeling van pediatrische colitis ulcerosa (UC) en CD met behulp van FMT. De protocollen varieerden tussen alle onderzoeken en er werden drie belangrijke toedieningsroutes gebruikt: seriële klysma's, seriële klysma's met aanvullende colonoscopische toediening en neussonde. De eerste gepubliceerde studie betrof vijf klysma's die dagelijks werden toegediend aan 9 CU-patiënten in de leeftijd van 7-21 jaar. De resultaten waren onder meer klinische verbetering ten opzichte van baseline met behulp van Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-scores, een week en een maand na de behandeling. 6/9 patiënten behielden de klinische respons bij hun follow-upbeoordeling van één maand. In 2015 werden twee casusreeksen van FMT voor CD- en UC-patiënten gepubliceerd. Een enkele FMT-infusie werd toegediend via een neussonde (NGT) aan 4 CU- en 9 CD-patiënten. Er werd geen klinische respons gezien in CU door toediening van NGT. Daarentegen werd remissie geïnduceerd bij 7/9 CD-patiënten binnen 2 weken na de behandeling, waarbij 5/9 remissie handhaafde in week 6 en week 12. De meest recente pediatrische casusreeks uit 2015 omvatte een cohort van pediatrische UC-patiënten die werden behandeld met orale 5-ASA-monotherapie, die een combinatie van seriële FMT-klysma's en colonoscopische infusies kregen. 3 patiënten werden opgenomen; 100% ging in klinische remissie in week 2, hield klinische remissie aan in week 4 en had volledige stopzetting van immunotherapie op het moment van publicatie. Binnen de beperkingen van deze kleine casusreeks was er een correlatie tussen het aantal FMT-toedieningen en de duur van remissie.

Er zijn onlangs twee single-center pediatrische casusrapporten gepubliceerd die een duidelijke klinische verbetering laten zien bij twee patiënten met ernstige colitis. Een casusrapport uit 2015 beschrijft een 4 maanden oude vrouw met een vroeg optredende colitis met UC-achtig fenotype. De patiënt was ongevoelig voor behandeling met azathioprine en corticosteroïden en reageerde niet op verdere behandeling met probiotica, een proef met op aminozuren gebaseerde formule of infliximab. 2 seriële FMT-infusies met anonieme donorontlasting werden toegediend via een colonoscoop en vervolgens 5 infusies via een nasoduodenale sonde. Deze interventies leidden tot klinische verbetering en volledig verdwijnen van histopathologische veranderingen 6 maanden na FMT. Een recent casusrapport uit 2016 beschrijft een 11-jarige vrouw met corticosteroïd-afhankelijke CU die niet reageerde op behandeling met 5-aminosalicylzuur en tacrolimus14. Een eerste FMT met behulp van de donorontlasting van haar vader werd uitgevoerd via colonoscopie, en daaropvolgende dagelijkse FMT's via fecale retentieklysma gedurende de volgende 4 dagen, gevolgd door 11 extra FMT's via retentieklysma elke 2 tot 4 weken gedurende 10 maanden. De patiënt bleef 40 weken na de laatste FMT in klinische remissie en vertoonde volledige endoscopische genezing.

D. Klinische observaties van gepubliceerde pediatrische IBD FMT-onderzoeken Ondanks veelbelovende resultaten, zijn de belangrijkste nadelen van deze vier pediatrische onderzoeken kleine steekproeven en hun open-label studieontwerp. Studies naar klinische respons vereisen een geblindeerd onderzoeksprotocol, vooral gezien het feit dat veel patiënten die zich inschrijven voor FMT-onderzoeken een zelfgekozen groep zijn, die al geloven in de therapeutische waarde van "natuurlijke" behandelingen. Verder heeft inflammatoire darmziekte goed beschreven associaties tussen klinische symptomen, mucosale ziekteactiviteit en onderliggende stressoren; dus kan de vooringenomenheid van de patiënt een significante invloed hebben op zelfgerapporteerde PUCAI/PCDAI-scores (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) bij het meten van de klinische respons. Daarnaast is het ook belangrijk op te merken dat het succes van FMT voor IBD dat in de bovengenoemde onderzoeken tot uiting komt, een weerspiegeling kan zijn van de neiging om onderzoeken met positieve resultaten te publiceren en dat er mogelijk niet-gerapporteerde, niet-succesvolle onderzoeken zijn.