PediCRaFT: prova di trapianto fecale della malattia di Crohn pediatrica (PediCRaFT)

Diversi studi recenti hanno valutato il ruolo del trapianto di microbiota fecale (FMT) nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale (IBD). L'IBD è una malattia gastrointestinale autoimmune cronica che è stata associata a firme microbiche specifiche della malattia nell'ospite. La stragrande maggioranza della letteratura sul ruolo terapeutico dell'FMT ha valutato il suo ruolo nel trattamento della colite acuta da Clostridium difficile, ma la sua efficacia nel trattamento di questa condizione patologica suggerisce un ruolo centrale del microbioma nella tolleranza immunitaria dell'ospite.

A. Alterazioni nel microbioma IBD I ricercatori hanno caratterizzato alterazioni specifiche del microbiota intestinale nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn, rispetto ai controlli sani. I pazienti con IBD attiva possono avere una relativa deplezione di microbi anaerobici, come Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes) e un aumento di Proteobacteria e Bacillus (p: Firmicutes). Queste firme microbiche di IBD hanno portato a diverse ipotesi sui ruoli protettivi e patologici delle diverse specie batteriche intestinali residenti. Conte et al. hanno suggerito che B. vulgatus può avere un ruolo protettivo contro la colite, riducendo l'infiammazione. Altri studi hanno suggerito che la disbiosi nell'IBD porta a una diminuzione della produzione di acidi grassi a catena corta chiave, come l'acido butirrico metabolizzato da Faecalibacterium prausnitzii. Direttamente, l'acido butirrico e altri acidi grassi a catena corta sono substrati chiave assorbiti dai colonociti e, indirettamente, il butirrato può inibire i processi infiammatori nella mucosa intestinale sopprimendo le citochine, come l'interleuchina-8. Questi studi hanno tentato di definire gli "assi intestinali-microbici-immuni" canonici, supportando l'ipotesi che l'IBD possa verificarsi in seguito a un microbioma alterato in un ospite geneticamente e immunologicamente suscettibile. Questo costante cross-talk ospite-microbico può quindi essere alterato dall'introduzione di specie batteriche chiave che sono altrimenti assenti o diminuite come conseguenza dell'infiammazione della mucosa attiva, nell'intestino IBD. Sebbene l'FMT non fornisca inoculazioni mirate e specifiche per specie, il trapianto di feci intere introdurrebbe teoricamente un'ampia gamma di batteri, compresi quelli che sono teoricamente "favorevoli" all'ospite.

B. Il microbioma pediatrico IBD pediatrico e il microbioma pediatrico hanno diverse caratteristiche uniche che suggeriscono che le terapie a base microbica potrebbero essere particolarmente efficaci. La malattia di Crohn e la colite ulcerosa hanno tipicamente un decorso molto più aggressivo nel gruppo di età pediatrica, suggerendo che il fenotipo IBD pediatrico può avere una fisiopatologia distinta dall'IBD ad insorgenza nell'adulto. Nell'IBD pediatrico, la precoce età di insorgenza rende maggiore il carico cumulativo di farmaci, compromissione nutrizionale e interventi chirurgici. Diverse terapie farmacologiche IBD standard hanno tossicità uniche e specifiche per età nei bambini. La sovrapposizione di malattie croniche pediatriche con periodi critici di crescita, accrescimento osseo e sviluppo psicosociale può far sì che le esacerbazioni della malattia influiscano in modo sproporzionato sull'esito a lungo termine di un bambino. Lo stesso microbioma pediatrico presenta differenze fondamentali. La più breve latenza della malattia può offrire una finestra unica per invertire uno stato sottostante di "disbiosi". Il microbioma pediatrico può essere più malleabile di un microbioma adulto completamente definito e il sistema immunitario relativamente immaturo dei bambini può essere maggiormente influenzato dall'FMT.

C. FMT per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale pediatrica Sono state pubblicate quattro serie di casi per il trattamento della colite ulcerosa (CU) e MC pediatrica mediante FMT. I protocolli variavano tra tutti gli studi e sono state utilizzate tre principali vie di somministrazione: clisteri seriali, clisteri seriali con somministrazione colonscopica supplementare e sondino nasogastrico. Il primo studio pubblicato ha coinvolto cinque clisteri somministrati quotidianamente a 9 pazienti affetti da CU, di età compresa tra 7 e 21 anni. Gli esiti includevano il miglioramento clinico rispetto al basale utilizzando i punteggi dell'indice di attività della colite ulcerosa pediatrica (PUCAI), a una settimana e a un mese dopo il trattamento. 6/9 pazienti hanno mantenuto la risposta clinica alla loro valutazione di follow-up di un mese. Nel 2015 sono state pubblicate due serie di casi di FMT per pazienti con MC e UC. Una singola infusione di FMT è stata somministrata tramite sondino nasogastrico (NGT) a 4 pazienti con CU e 9 con CD. Nessuna risposta clinica è stata osservata nella CU attraverso la somministrazione di NGT. Al contrario, la remissione è stata indotta in 7/9 pazienti CD entro 2 settimane dopo il trattamento, con 5/9 che hanno mantenuto la remissione alla settimana 6 e alla settimana 12. La più recente serie di casi pediatrici del 2015 includeva una coorte di pazienti pediatrici con CU trattati con monoterapia orale con 5-ASA, che hanno ricevuto una combinazione di clisteri FMT seriali e infusioni colonscopiche. Sono stati inclusi 3 pazienti; Il 100% è andato in remissione clinica alla settimana 2, ha sostenuto la remissione clinica alla settimana 4 e ha avuto la completa sospensione dell'immunoterapia al momento della pubblicazione. Entro i limiti di questa piccola serie di casi, c'era una correlazione tra il numero di somministrazioni di FMT e la durata della remissione.

Recentemente sono stati pubblicati due case report pediatrici monocentrici che mostrano un marcato miglioramento clinico in due pazienti con colite grave. Un caso clinico del 2015 descrive una femmina di 4 mesi che presenta una colite ad esordio precoce con fenotipo simile alla colite ulcerosa. Il paziente era refrattario al trattamento con azatioprina e corticosteroidi e non ha risposto a un ulteriore trattamento con probiotici, a una sperimentazione di formula a base di aminoacidi o a infliximab. Sono state somministrate 2 infusioni seriali di FMT con feci di donatore anonimo tramite colonscopio e successive 5 infusioni tramite sondino nasoduodenale. Questi interventi hanno portato al miglioramento clinico e alla completa risoluzione dei cambiamenti istopatologici 6 mesi dopo l'FMT. Un recente caso clinico del 2016 descrive una donna di 11 anni con CU corticosteroide-dipendente che non rispondeva al trattamento con acido 5-aminosalicilico e tacrolimus14. Un FMT iniziale utilizzando le feci del donatore di suo padre è stato eseguito tramite colonscopia e successivi FMT giornalieri tramite clistere di ritenzione fecale nei successivi 4 giorni, seguiti da 11 FMT aggiuntivi tramite clistere di ritenzione ogni 2-4 settimane per 10 mesi. Il paziente è rimasto in remissione clinica a 40 settimane dopo l'FMT finale e ha mostrato una completa guarigione endoscopica.

D. Osservazioni cliniche da studi pediatrici IBD FMT pubblicati Nonostante i risultati promettenti, i principali svantaggi di questi quattro studi pediatrici includono campioni di piccole dimensioni e il loro disegno di studio in aperto. Gli studi sulla risposta clinica richiedono un protocollo di studio in cieco, in particolare dato che molti pazienti che si arruolano negli studi FMT sono un gruppo autoselezionato, che già crede nel valore terapeutico dei trattamenti "naturali". Inoltre, la malattia infiammatoria intestinale ha associazioni ben descritte tra sintomi clinici, attività della malattia della mucosa e fattori di stress sottostanti; pertanto, il bias del paziente può avere un'influenza significativa sui punteggi PUCAI/PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) auto-riferiti durante la misurazione della risposta clinica. Inoltre, è anche importante notare che il successo dell'FMT per l'IBD riflesso negli studi sopra menzionati può riflettere una propensione alla pubblicazione di studi con risultati positivi e possono esistere studi non segnalati e senza successo.