PediCRaFT: Pediatrisk Crohn's Disease Fecal Transplant Trial (PediCRaFT)

Flere nyere studier har vurdert rollen til fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) i behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom (IBD). IBD er en kronisk autoimmun gastrointestinal lidelse som har vært assosiert med sykdomsspesifikke mikrobielle signaturer hos verten. Det store flertallet av litteraturen om den terapeutiske rollen til FMT har vurdert dens rolle i behandlingen av akutt Clostridium difficile kolitt, men dens effektivitet ved behandling av denne sykdomstilstanden antyder en sentral rolle til mikrobiomet i vertens immuntoleranse.

A. Endringer i IBD Mikrobiome etterforskere har karakterisert spesifikke endringer i tarmmikrobiotaen ved ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, sammenlignet med friske kontroller. Pasienter med aktiv IBD kan ha en relativ utarming av anaerobe mikrober, som Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes), og en økning i Proteobacteria og Bacillus (p: Firmicutes). Disse mikrobielle signaturene til IBD har ført til flere hypoteser om de beskyttende og patologiske rollene til forskjellige residente tarmbakterier. Conte et al har antydet at B. vulgatus kan ha en beskyttende rolle mot kolitt, som nedregulerer betennelse. Andre studier har antydet at dysbiose ved IBD fører til redusert produksjon av viktige kortkjedede fettsyrer, slik som smørsyre metabolisert av Faecalibacterium prausnitzii. Direkte er smørsyre og andre kortkjedede fettsyrer nøkkelsubstrater som absorberes av kolonocytter, og indirekte kan butyrat hemme inflammatoriske prosesser i tarmslimhinnen ved å undertrykke cytokiner, som interleukin-8. Disse studiene har forsøkt å definere kanoniske "tarm-mikrobielle-immunakser", som støtter hypotesen om at IBD kan oppstå sekundært til et endret mikrobiom i en genetisk, immunologisk mottakelig vert. Denne konstante vert-mikrobielle krysstalen kan dermed bli endret ved introduksjon av nøkkelbakteriearter som ellers er fraværende, eller redusert som en konsekvens av aktiv slimhinnebetennelse, i IBD-tarmen. Mens FMT ikke ville gi målrettede, artsspesifikke inokulasjoner, vil hel avføringstransplantasjon teoretisk introdusere et bredt spekter av bakterier, inkludert de som er teoretisk "gunstige" for verten.

B. Det pediatriske mikrobiomet Pediatrisk IBD, og ​​det pediatriske mikrobiomet, har flere unike egenskaper som antyder at mikrobielle-baserte terapier kan være spesielt effektive. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt har vanligvis et mye mer aggressivt forløp i den pediatriske aldersgruppen, noe som tyder på at den pediatriske IBD-fenotypen kan ha en patofysiologi som er forskjellig fra IBD med voksendebut. Ved pediatrisk IBD gjør den tidlige debutalderen den kumulative belastningen av medisiner, ernæringssvikt og kirurgi større. Flere standard IBD-medisinbehandlinger har unike, aldersspesifikke toksisiteter hos barn. Overlappingen av pediatrisk kronisk sykdom med kritiske perioder med vekst, benakkresjon og psykososial utvikling kan gjøre at sykdomsforverringer uforholdsmessig påvirker et barns langsiktige utfall. Det pediatriske mikrobiomet i seg selv har viktige forskjeller. Den kortere latensen av sykdom kan tilby et unikt vindu for å reversere en underliggende tilstand av "dysbiose". Det pediatriske mikrobiomet kan være mer formbart enn et fullt definert voksenmikrobiom, og det relativt umodne immunsystemet til barn kan være mer påvirket av FMT.

C. FMT for Treatment of Pediatric IBD Fire case-serier er publisert for behandling av pediatrisk ulcerøs kolitt (UC) og CD ved bruk av FMT. Protokoller varierte mellom alle studier, og tre hovedveier for administrering ble brukt: serieklyster, serieklyster med supplerende koloskopisk administrering og nasogastrisk sonde. Den første publiserte studien involverte fem klyster administrert daglig til 9 UC-pasienter i alderen 7-21. Resultatene inkluderte klinisk forbedring fra baseline ved bruk av Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-score, én uke og én måned etter behandling. 6/9 pasienter opprettholdt klinisk respons ved en måneds oppfølgingsvurdering. I 2015 ble det publisert to case-serier med FMT for CD- og UC-pasienter. En enkelt FMT-infusjon ble administrert via nasogastrisk sonde (NGT) til 4 UC- og 9 CD-pasienter. Ingen klinisk respons ble sett i UC gjennom NGT-administrasjon. Derimot ble remisjon indusert hos 7/9 CD-pasienter innen 2 uker etter behandling, med 5/9 opprettholdt remisjon ved uke 6 og uke 12. Den siste pediatriske case-serien fra 2015 inkluderte en kohort av pediatriske UC-pasienter behandlet med oral 5-ASA monoterapi, som fikk en kombinasjon av serielle FMT-klyster og koloskopiske infusjoner. 3 pasienter ble inkludert; 100 % gikk i klinisk remisjon ved uke 2, vedvarende klinisk remisjon ved uke 4, og hadde fullstendig seponering av immunterapi ved publiseringstidspunktet. Innenfor begrensningene til denne lille saksserien var det en sammenheng mellom antall FMT-administrasjoner og varigheten av remisjon.

To enkeltsenter pediatriske kasusrapporter har nylig blitt publisert som viser markant klinisk forbedring hos to pasienter med alvorlig kolitt. En kasusrapport fra 2015 beskriver en 4 måneder gammel kvinne som har en tidlig oppstått kolitt med UC-lignende fenotype. Pasienten var motstandsdyktig mot behandling med azatioprin og kortikosteroider, og responderte ikke på videre behandling med probiotika, en utprøving av aminosyrebasert formel eller infliksimab. 2 serielle FMT-infusjoner med anonym donoravføring ble administrert via koloskop, og en påfølgende 5 infusjoner via nasoduodenalt rør. Disse intervensjonene førte til klinisk forbedring og fullstendig oppløsning av histopatologiske endringer 6 måneder etter FMT. En fersk kasusrapport fra 2016 beskriver en 11 år gammel kvinne med kortikosteroidavhengig UC som ikke responderte på behandling med 5-aminosalisylsyre og takrolimus14. En første FMT ved bruk av farens donoravføring ble utført via koloskopi, og påfølgende daglige FMTs via fekal retensjonsklyster i løpet av de neste 4 dagene, etterfulgt av 11 ytterligere FMTs via retensjonsklyster hver 2. til 4. uke over 10 måneder. Pasienten forble i klinisk remisjon 40 uker etter endelig FMT, og viste fullstendig endoskopisk helbredelse.

D. Kliniske observasjoner fra publiserte pediatriske IBD FMT-studier Til tross for lovende resultater, inkluderer store ulemper ved disse fire pediatriske studiene små prøvestørrelser og deres åpne studiedesign. Studier av klinisk respons krever en blindet studieprotokoll, spesielt gitt at mange pasienter som melder seg på FMT-studier er en selvvalgt gruppe, som allerede tror på den terapeutiske verdien av "naturlige" behandlinger. Videre har inflammatorisk tarmsykdom godt beskrevne assosiasjoner mellom kliniske symptomer, slimhinnesykdomsaktivitet og underliggende stressfaktorer; dermed kan pasientbias ha en betydelig innflytelse på selvrapportert PUCAI/PCDAI (Pediatric Crohns sykdoms aktivitetsindeks)-skåre når man måler klinisk respons. I tillegg er det også viktig å merke seg at suksess for FMT for IBD reflektert i de nevnte studiene kan reflektere en tilbøyelighet til at studier med positive resultater publiseres og urapporterte, mislykkede studier kan eksistere.