PediCRaFT: Pädiatrische Studie zur Stuhltransplantation bei Morbus Crohn (PediCRaFT)

Mehrere neuere Studien haben die Rolle der fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) untersucht. IBD ist eine chronische gastrointestinale Autoimmunerkrankung, die mit krankheitsspezifischen mikrobiellen Signaturen im Wirt in Verbindung gebracht wurde. Die überwiegende Mehrheit der Literatur zur therapeutischen Rolle von FMT hat seine Rolle bei der Behandlung von akuter Clostridium-difficile-Kolitis bewertet, aber seine Wirksamkeit bei der Behandlung dieses Krankheitszustands deutet auf eine zentrale Rolle des Mikrobioms bei der Immuntoleranz des Wirts hin.

A. Veränderungen des CED-Mikrobioms Forscher haben spezifische Veränderungen der Darmmikrobiota bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen charakterisiert. Patienten mit aktiver CED können eine relative Verarmung an anaeroben Mikroben wie Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes) und eine Zunahme von Proteobacteria und Bacillus (p: Firmicutes) aufweisen. Diese mikrobiellen Signaturen von CED haben zu mehreren Hypothesen über die schützende und pathologische Rolle verschiedener ansässiger Darmbakterienarten geführt. Conte et al. haben vorgeschlagen, dass B. vulgatus eine schützende Rolle gegen Colitis spielen könnte, indem es Entzündungen herunterreguliert. Andere Studien haben gezeigt, dass Dysbiose bei CED zu einer verminderten Produktion wichtiger kurzkettiger Fettsäuren führt, wie z. B. Buttersäure, die von Faecalibacterium prausnitzii metabolisiert wird. Buttersäure und andere kurzkettige Fettsäuren sind direkt wichtige Substrate, die von Kolonozyten aufgenommen werden, und indirekt kann Butyrat entzündliche Prozesse in der Darmschleimhaut hemmen, indem es Zytokine wie Interleukin-8 unterdrückt. Diese Studien haben versucht, kanonische „Darm-Mikroben-Immun-Achsen“ zu definieren, was die Hypothese stützt, dass IBD sekundär zu einem veränderten Mikrobiom in einem genetisch und immunologisch anfälligen Wirt auftreten kann. Diese ständige Wechselwirkung zwischen Wirt und Mikroben kann somit durch die Einführung von Schlüsselbakterienarten verändert werden, die ansonsten im IBD-Darm fehlen oder als Folge einer aktiven Schleimhautentzündung verringert werden. Während FMT keine gezielten, artspezifischen Inokulationen bieten würde, würde die Transplantation ganzer Stuhl theoretisch eine breite Palette von Bakterien einführen, einschließlich derer, die theoretisch für den Wirt "günstig" sind.

B. Das pädiatrische Mikrobiom Pädiatrische CED und das pädiatrische Mikrobiom weisen mehrere einzigartige Merkmale auf, die darauf hindeuten, dass mikrobiologische Therapien besonders wirksam sein könnten. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa haben typischerweise einen viel aggressiveren Verlauf in der pädiatrischen Altersgruppe, was darauf hindeutet, dass der pädiatrische CED-Phänotyp möglicherweise eine Pathophysiologie aufweist, die sich von der CED im Erwachsenenalter unterscheidet. Bei pädiatrischer CED erhöht das frühe Erkrankungsalter die kumulative Belastung durch Medikamente, Ernährungseinschränkungen und Operationen. Mehrere standardmäßige IBD-Medikamententherapien haben einzigartige, altersspezifische Toxizitäten bei Kindern. Die Überschneidung chronischer Erkrankungen bei Kindern mit kritischen Phasen des Wachstums, der Knochenzunahme und der psychosozialen Entwicklung kann dazu führen, dass Krankheitsverschlimmerungen das Langzeitergebnis eines Kindes unverhältnismäßig stark beeinträchtigen. Das pädiatrische Mikrobiom selbst weist wesentliche Unterschiede auf. Die kürzere Latenzzeit der Krankheit kann ein einzigartiges Fenster bieten, um einen zugrunde liegenden Zustand der „Dysbiose“ umzukehren. Das pädiatrische Mikrobiom kann formbarer sein als ein vollständig definiertes Erwachsenenmikrobiom, und das relativ unreife Immunsystem von Kindern kann stärker von FMT beeinflusst werden.

C. FMT zur Behandlung von CED bei Kindern Vier Fallserien wurden zur Behandlung von pädiatrischer Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn mit FMT veröffentlicht. Die Protokolle variierten zwischen allen Studien, und es wurden drei Hauptverabreichungswege verwendet: Reiheneinläufe, Reiheneinläufe mit ergänzender koloskopischer Verabreichung und nasogastrale Sonde. Die erste veröffentlichte Studie umfasste fünf Einläufe, die täglich 9 CU-Patienten im Alter von 7 bis 21 Jahren verabreicht wurden. Die Ergebnisse umfassten eine klinische Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert unter Verwendung des Pädiatrischen Colitis ulcerosa-Aktivitätsindex (PUCAI) nach einer Woche und einem Monat nach der Behandlung. 6/9 Patienten behielten das klinische Ansprechen bei ihrer einmonatigen Nachuntersuchung bei. Im Jahr 2015 wurden zwei Fallserien von FMT für MC- und CU-Patienten veröffentlicht. Eine einzelne FMT-Infusion wurde über eine Magensonde (NGT) an 4 UC- und 9 CD-Patienten verabreicht. Bei CU wurde durch NGT-Verabreichung kein klinisches Ansprechen beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde bei 7/9 CD-Patienten innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung eine Remission induziert, wobei 5/9 die Remission in Woche 6 und Woche 12 aufrechterhielten. Die jüngste pädiatrische Fallserie aus dem Jahr 2015 umfasste eine Kohorte von pädiatrischen CU-Patienten, die mit einer oralen 5-ASA-Monotherapie behandelt wurden und eine Kombination aus seriellen FMT-Einläufen und koloskopischen Infusionen erhielten. 3 Patienten wurden eingeschlossen; 100 % erreichten in Woche 2 eine klinische Remission, hielten in Woche 4 eine klinische Remission an und hatten zum Zeitpunkt der Veröffentlichung einen vollständigen Abbruch der Immuntherapie. Innerhalb der Grenzen dieser kleinen Fallserie bestand eine Korrelation zwischen der Anzahl der FMT-Verabreichungen und der Remissionsdauer.

Kürzlich wurden zwei pädiatrische Einzelzentrums-Fallberichte veröffentlicht, die eine deutliche klinische Besserung bei zwei Patienten mit schwerer Kolitis zeigen. Ein Fallbericht aus dem Jahr 2015 beschreibt eine 4 Monate alte Frau, die sich mit einer früh einsetzenden Kolitis mit UC-ähnlichem Phänotyp vorstellte. Der Patient war refraktär gegenüber der Behandlung mit Azathioprin und Kortikosteroiden und sprach nicht auf eine weitere Behandlung mit Probiotika, eine Studie mit einer Formel auf Aminosäurebasis oder Infliximab an. 2 serielle FMT-Infusionen mit Stuhl eines anonymen Spenders wurden über ein Koloskop verabreicht und anschließend 5 Infusionen über eine nasoduodenale Sonde. Diese Eingriffe führten zu einer klinischen Besserung und einer vollständigen Auflösung histopathologischer Veränderungen 6 Monate nach FMT. Ein aktueller Fallbericht aus dem Jahr 2016 beschreibt eine 11-jährige Frau mit kortikosteroidabhängiger Colitis ulcerosa, die auf eine Behandlung mit 5-Aminosalicylsäure und Tacrolimus nicht ansprach14. Eine anfängliche FMT unter Verwendung des Spenderstuhls ihres Vaters wurde über eine Koloskopie durchgeführt, und anschließende tägliche FMTs über fäkale Retentionsklistiere über die nächsten 4 Tage, gefolgt von 11 zusätzlichen FMTs über Retentionseinläufe alle 2 bis 4 Wochen über 10 Monate. Der Patient blieb 40 Wochen nach der letzten FMT in klinischer Remission und zeigte eine vollständige endoskopische Heilung.

D. Klinische Beobachtungen aus veröffentlichten pädiatrischen IBD-FMT-Studien Trotz vielversprechender Ergebnisse sind die großen Nachteile dieser vier pädiatrischen Studien kleine Stichprobengrößen und ihr offenes Studiendesign. Studien zum klinischen Ansprechen erfordern ein verblindetes Studienprotokoll, insbesondere angesichts der Tatsache, dass viele Patienten, die sich für FMT-Studien anmelden, eine selbstgewählte Gruppe sind, die bereits an den therapeutischen Wert "natürlicher" Behandlungen glaubt. Darüber hinaus gibt es bei entzündlichen Darmerkrankungen gut beschriebene Zusammenhänge zwischen klinischen Symptomen, Schleimhauterkrankungsaktivität und zugrunde liegenden Stressoren; Daher kann die Voreingenommenheit des Patienten bei der Messung des klinischen Ansprechens einen signifikanten Einfluss auf die selbstberichteten PUCAI/PCDAI-Werte (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) haben. Darüber hinaus ist es auch wichtig zu beachten, dass der Erfolg der FMT für IBD, der sich in den oben genannten Studien widerspiegelt, eine Neigung zur Veröffentlichung von Studien mit positiven Ergebnissen widerspiegeln kann und nicht gemeldete, erfolglose Studien existieren können.