PediCRaFT: Pædiatrisk Crohns sygdom fækal transplantationsforsøg (PediCRaFT)

Adskillige nyere undersøgelser har vurderet rollen af ​​fækal mikrobiotatransplantation (FMT) i behandlingen af ​​inflammatorisk tarmsygdom (IBD). IBD er en kronisk autoimmun mave-tarmlidelse, der er blevet forbundet med sygdomsspecifikke mikrobielle signaturer hos værten. Langt størstedelen af ​​litteraturen om den terapeutiske rolle af FMT har vurderet dens rolle i behandlingen af ​​akut Clostridium difficile colitis, men dens effektivitet til behandling af denne sygdomstilstand antyder en central rolle for mikrobiomet i værtens immuntolerance.

A. Ændringer i IBD Microbiome Investigators har karakteriseret specifikke ændringer af tarmmikrobiotaen ved colitis ulcerosa og Crohns sygdom sammenlignet med raske kontroller. Patienter med aktiv IBD kan have en relativ udtømning af anaerobe mikrober, såsom Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes) og en stigning i Proteobacteria og Bacillus (p: Firmicutes). Disse mikrobielle signaturer af IBD har ført til adskillige hypoteser om de beskyttende og patologiske roller af forskellige residente tarmbakteriearter. Conte et al har foreslået, at B. vulgatus kan have en beskyttende rolle mod colitis, der nedregulerer inflammation. Andre undersøgelser har antydet, at dysbiose i IBD fører til nedsat produktion af vigtige kortkædede fedtsyrer, såsom smørsyre metaboliseret af Faecalibacterium prausnitzii. Direkte er smørsyre og andre kortkædede fedtsyrer nøglesubstrater absorberet af colonocytter, og indirekte kan butyrat hæmme inflammatoriske processer i tarmslimhinden ved at undertrykke cytokiner, såsom interleukin-8. Disse undersøgelser har forsøgt at definere kanoniske "tarm-mikrobielle-immunakser", der understøtter hypotesen om, at IBD kan forekomme sekundært til et ændret mikrobiom i en genetisk, immunologisk modtagelig vært. Denne konstante vært-mikrobielle krydstale kan således blive ændret ved introduktion af nøglebakteriearter, som ellers er fraværende, eller reduceret som følge af aktiv slimhindebetændelse, i IBD-tarmen. Mens FMT ikke ville give målrettede, artsspecifikke inokulationer, ville hel afføringstransplantation teoretisk introducere en bred vifte af bakterier, herunder dem, der er teoretisk "gunstige" for værten.

B. Det pædiatriske mikrobiom Pædiatrisk IBD og det pædiatriske mikrobiom har flere unikke egenskaber, der tyder på, at mikrobiel-baserede terapier kan være særligt effektive. Crohns sygdom og colitis ulcerosa har typisk et meget mere aggressivt forløb i den pædiatriske aldersgruppe, hvilket tyder på, at den pædiatriske IBD-fænotype kan have en patofysiologi, der er forskellig fra IBD hos voksne. Ved pædiatrisk IBD gør den tidlige begyndelsesalder den kumulative byrde af medicin, ernæringssvækkelse og kirurgi større. Adskillige standard IBD-medicinbehandlinger har unikke, aldersspecifikke toksiciteter hos børn. Overlapningen af ​​pædiatrisk kronisk sygdom med kritiske perioder med vækst, knogletilvækst og psykosocial udvikling kan få sygdomseksacerbationer til at påvirke et barns langsigtede resultat uforholdsmæssigt meget. Selve det pædiatriske mikrobiom har vigtige forskelle. Den kortere latenstid af sygdom kan tilbyde et unikt vindue til at vende en underliggende tilstand af "dysbiose". Det pædiatriske mikrobiom kan være mere formbart end et fuldt defineret voksenmikrobiom, og det relativt umodne immunsystem hos børn kan være mere påvirket af FMT.

C. FMT til behandling af pædiatrisk IBD Fire case-serier er blevet publiceret til behandling af pædiatrisk colitis ulcerosa (UC) og CD ved hjælp af FMT. Protokollerne varierede mellem alle undersøgelser, og tre hovedindgivelsesveje blev brugt: serielle lavementer, serielle lavementer med supplerende koloskopisk administration og nasogastrisk sonde. Den første publicerede undersøgelse involverede fem lavementer administreret dagligt til 9 UC-patienter i alderen 7-21. Resultaterne omfattede klinisk forbedring fra baseline ved brug af Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-score, en uge og en måned efter behandling. 6/9 patienter opretholdt klinisk respons ved deres en-måneds opfølgningsvurdering. I 2015 blev to case-serier af FMT for CD- og UC-patienter offentliggjort. En enkelt FMT-infusion blev administreret via nasogastrisk sonde (NGT) til 4 UC- og 9 CD-patienter. Der blev ikke set noget klinisk respons i UC gennem NGT-administration. I modsætning hertil blev remission induceret hos 7/9 CD-patienter inden for 2 uger efter behandling, med 5/9 opretholdelse af remission i uge 6 og uge 12. Den seneste pædiatriske caseserie fra 2015 omfattede en kohorte af pædiatriske UC-patienter behandlet med oral 5-ASA monoterapi, som modtog en kombination af serielle FMT lavementer og koloskopiske infusioner. 3 patienter blev inkluderet; 100 % gik i klinisk remission i uge 2, vedvarende klinisk remission i uge 4 og havde fuldstændig seponering af immunterapi på tidspunktet for offentliggørelsen. Inden for begrænsningerne af denne lille sagsserie var der en sammenhæng mellem antallet af FMT-administrationer og varigheden af ​​remission.

To enkeltcenter pædiatriske case-rapporter er for nylig blevet offentliggjort, der viser markant klinisk forbedring hos to patienter med svær colitis. En caserapport fra 2015 beskriver en 4-måneder gammel kvinde, der præsenterer sig med en tidligt opstået colitis med UC-lignende fænotype. Patienten var refraktær over for behandling med azathioprin og kortikosteroider og reagerede ikke på yderligere behandling med probiotika, et forsøg med aminosyrebaseret formel eller infliximab. 2 serielle FMT-infusioner med anonym donorafføring blev administreret via koloskop, og en efterfølgende 5 infusioner via nasoduodenal sonde. Disse indgreb førte til klinisk forbedring og fuldstændig opløsning af histopatologiske ændringer 6 måneder efter FMT. En nylig caserapport fra 2016 beskriver en 11-årig kvinde med kortikosteroidafhængig UC, som ikke reagerede på behandling med 5-aminosalicylsyre og tacrolimus14. En indledende FMT ved hjælp af hendes fars donorafføring blev udført via koloskopi og efterfølgende daglige FMT'er via fækal retentionsklyster i løbet af de næste 4 dage, efterfulgt af 11 yderligere FMT'er via retentionsklyster hver 2. til 4. uge over 10 måneder. Patienten forblev i klinisk remission 40 uger efter endelig FMT og viste fuldstændig endoskopisk heling.

D. Kliniske observationer fra offentliggjorte pædiatriske IBD FMT-studier På trods af lovende resultater omfatter de store ulemper ved disse fire pædiatriske undersøgelser små prøvestørrelser og deres åbne undersøgelsesdesign. Studier af klinisk respons kræver en blindet undersøgelsesprotokol, især i betragtning af, at mange patienter, der tilmelder sig FMT-studier, er en selvvalgt gruppe, som allerede tror på den terapeutiske værdi af "naturlige" behandlinger. Yderligere har inflammatorisk tarmsygdom velbeskrevne sammenhænge mellem kliniske symptomer, slimhindesygdomsaktivitet og underliggende stressfaktorer; således kan patientbias have en betydelig indflydelse på selvrapporterede PUCAI/PCDAI (Pediatric Crohns Disease Activity Index)-scorer ved måling af klinisk respons. Derudover er det også vigtigt at bemærke, at succes med FMT for IBD afspejlet i de førnævnte undersøgelser kan afspejle en tilbøjelighed til, at undersøgelser med positive resultater offentliggøres, og at der kan eksistere urapporterede, mislykkede undersøgelser.