PediCRaFT: 小児クローン病糞便移植試験 (PediCRaFT)

いくつかの最近の研究では、炎症性腸疾患 (IBD) の治療における糞便微生物叢移植 (FMT) の役割が評価されています。 IBD は慢性自己免疫性胃腸障害であり、宿主における疾患特異的な微生物の特徴に関連しています。 FMT の治療的役割に関する文献の大多数は、急性クロストリジウム ディフィシル大腸炎の治療におけるその役割を評価していますが、この疾患状態の治療における FMT の有効性は、宿主の免疫寛容におけるマイクロバイオームの中心的な役割を示唆しています。

A. IBD マイクロバイオームの変化 研究者は、健康な対照と比較して、潰瘍性大腸炎およびクローン病における腸内微生物叢の特定の変化を特徴付けました。 活動性 IBD の患者は、バクテロイデス・ブルガタス、ラクノスピラ科 (p: Firmicutes) などの嫌気性微生物が相対的に減少し、プロテオバクテリアとバチルス (p: Firmicutes) が増加している可能性があります。 IBD のこれらの微生物の特徴は、さまざまな常在腸内細菌種の保護および病理学的役割に関するいくつかの仮説につながっています。 Conte らは、B. vulgatus が大腸炎に対して保護的役割を果たし、炎症をダウンレギュレートする可能性があることを示唆しています。 他の研究では、IBD における dysbiosis が、フェカリバクテリウム プラウスニッツィによって代謝される酪酸などの主要な短鎖脂肪酸の産生の減少につながることが示唆されています。 直接的には、酪酸や他の短鎖脂肪酸は結腸細胞によって吸収される重要な基質であり、間接的には、酪酸はインターロイキン-8 などのサイトカインを抑制することで腸粘膜の炎症プロセスを阻害する可能性があります。 これらの研究は、標準的な「腸内微生物免疫軸」を定義しようと試みており、遺伝的、免疫学的に感受性の高い宿主のマイクロバイオームの変化に続発して IBD が発生する可能性があるという仮説を支持しています。 したがって、この一定の宿主微生物クロストークは、他の方法では存在しない主要な細菌種の導入によって変更されるか、IBD腸内の活発な粘膜炎症の結果として減少する可能性があります。 FMT は対象を絞った種特異的な接種を提供しませんが、全糞便移植は、理論的には宿主にとって「有利」な細菌を含む広範囲の細菌を理論的に導入します。

B. 小児マイクロバイオーム 小児 IBD および小児マイクロバイオームには、微生物ベースの治療が特に効果的である可能性があることを示唆するいくつかの独自の特徴があります。 クローン病と潰瘍性大腸炎は通常、小児の年齢層でより攻撃的な経過をたどります。 小児 IBD では、発症年齢が早いため、投薬、栄養障害、および手術の累積的な負担が大きくなります。 いくつかの標準的な IBD 薬物療法は、子供の年齢に特有の毒性があります。 小児の慢性疾患と、成長、骨の増加、および心理社会的発達の重要な時期との重複により、疾患の増悪が子供の長期転帰に過度に影響を与える可能性があります。 小児マイクロバイオーム自体には重要な違いがあります。 病気の潜伏期間が短いことは、根底にある「dysbiosis」の状態を逆転させるための独自の窓を提供する可能性があります。 小児のマイクロバイオームは、完全に定義された成人のマイクロバイオームよりも柔軟である可能性があり、比較的未熟な子供の免疫システムは FMT の影響をより受けやすい可能性があります。

C. 小児 IBD の治療のための FMT FMT を使用した小児潰瘍性大腸炎 (UC) および CD の治療について、4 つのケース シリーズが公開されています。 プロトコルはすべての研究間で異なり、3 つの主要な投与経路が使用されました: 連続浣腸、補助的な結腸内視鏡投与を伴う連続浣腸、および経鼻胃管。 最初に公開された研究では、7 ～ 21 歳の 9 人の UC 患者に毎日 5 回の浣腸を投与しました。 結果には、治療後 1 週間および 1 か月での小児潰瘍性大腸炎活動指数 (PUCAI) スコアを使用したベースラインからの臨床的改善が含まれていました。 9 人中 6 人の患者が、1 か月のフォローアップ評価で臨床反応を維持していました。 2015 年に、CD および UC 患者の FMT の 2 つのケース シリーズが公開されました。 単回 FMT 注入は、経鼻胃管 (NGT) を介して 4 人の UC 患者と 9 人の CD 患者に投与されました。 NGT投与によるUCでは、臨床反応は見られませんでした。 対照的に、治療後 2 週間以内に 7/9 の CD 患者で寛解が誘導され、5/9 が 6 週目と 12 週目に寛解を維持しました。 2015 年の最新の小児症例シリーズには、経口 5-ASA 単剤療法で治療された小児 UC 患者のコホートが含まれ、連続 FMT 浣腸と結腸内視鏡注入の組み合わせを受けました。 3人の患者が含まれていました。 100% が 2 週目に臨床的寛解に入り、4 週目には臨床的寛解が持続し、発表時に免疫療法を完全に中止しました。 この小さなケース シリーズの制限内で、FMT 投与回数と寛解期間の間に相関関係がありました。

最近、重度の大腸炎患者 2 名の著しい臨床的改善を示す 2 つの単一施設の小児症例報告が発表されました。 2015 年の症例報告では、UC 様の表現型を伴う早期発症の大腸炎を呈する生後 4 か月の女性について説明しています。 患者は、アザチオプリンとコルチコステロイドによる治療に抵抗性であり、プロバイオティクスによるさらなる治療、アミノ酸ベースの処方の試験、またはインフリキシマブに反応しませんでした。匿名ドナーの糞便を用いた 2 回の連続 FMT 注入は、結腸鏡を介して投与され、その後の 5 回の注入は鼻十二指腸チューブを介して投与されました。 これらの介入により、臨床的改善がもたらされ、FMT の 6 か月後に組織病理学的変化が完全に解消されました。 最近の 2016 年の症例報告では、5-アミノサリチル酸とタクロリムスによる治療に反応しなかったコルチコステロイド依存性 UC の 11 歳の女性について説明しています 14。 彼女の父親のドナー便を使用した最初の FMT は結腸内視鏡検査によって実施され、その後 4 日間にわたって糞便貯留浣腸による毎日の FMT が行われ、その後 10 か月にわたって 2 ～ 4 週間ごとに停留浣腸による 11 回の FMT が追加されました。 患者は、最終 FMT 後 40 週間で臨床的寛解を維持し、完全な内視鏡的治癒を示しました。

D. 発表された小児 IBD FMT 研究からの臨床観察 有望な結果にもかかわらず、これら 4 つの小児研究の主な欠点は、サンプル サイズが小さいことと、その非盲検研究デザインです。 臨床反応の研究では、特に FMT 研究に登録する多くの患者が自己選択したグループであり、「自然な」治療の治療的価値をすでに信じていることを考えると、盲検化された研究プロトコルが必要です。 さらに、炎症性腸疾患には、臨床症状、粘膜疾患の活動性、および根底にあるストレッサーとの間の関連性がよく説明されています。したがって、患者の偏見は、臨床反応を測定する際の自己申告 PUCAI/PCDAI (小児クローン病活動指数) スコアに大きな影響を与える可能性があります。 さらに、前述の研究に反映された IBD の FMT の成功は、肯定的な結果を発表する研究の傾向を反映している可能性があり、報告されていない失敗した研究が存在する可能性があることに注意することも重要です。