PediCRaFT: lasten Crohnin taudin ulosteensiirtokoe (PediCRaFT)

Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat arvioineet ulosteen mikrobiotasiirron (FMT) roolia tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) hoidossa. IBD on krooninen maha-suolikanavan autoimmuunisairaus, joka on liitetty taudille spesifisiin mikrobiaaleihin isännässä. Suurin osa FMT:n terapeuttista roolia käsittelevästä kirjallisuudesta on arvioinut sen roolia akuutin Clostridium difficilen koliitin hoidossa, mutta sen tehokkuus tämän sairauden hoidossa viittaa mikrobiomin keskeiseen rooliin isännän immuunitoleranssissa.

A. Muutokset IBD:n mikrobiomissa Tutkijat ovat karakterisoineet spesifisiä muutoksia suoliston mikrobiotassa haavaisessa paksusuolitulehduksessa ja Crohnin taudissa verrattuna terveisiin kontrolleihin. Potilailla, joilla on aktiivinen IBD, anaerobiset mikrobit, kuten Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes) ja lisääntyneet Proteobacteria ja Bacillus (p: Firmicutes), voivat olla suhteellisesti vähentyneet. Nämä IBD:n mikrobiset allekirjoitukset ovat johtaneet useisiin hypoteeseihin erilaisten suoliston bakteerilajien suojaavista ja patologisista rooleista. Conte ym. ovat ehdottaneet, että B. vulgatuksilla voi olla suojaava rooli paksusuolentulehdusta vastaan, mikä vähentää tulehdusta. Muut tutkimukset ovat ehdottaneet, että dysbioosi IBD:ssä johtaa keskeisten lyhytketjuisten rasvahappojen, kuten Faecalibacterium prausnitziin metaboloiman voihapon, tuotannon vähenemiseen. Suoraan, voihappo ja muut lyhytketjuiset rasvahapot ovat avainsubstraatteja, joita koolonosyytit absorboivat, ja epäsuorasti butyraatti voi estää tulehdusprosesseja suoliston limakalvolla suppressoimalla sytokiinejä, kuten interleukiini-8:aa. Nämä tutkimukset ovat yrittäneet määritellä kanonisia "suoli-mikrobi-immuuniakselit", jotka tukevat hypoteesia, että IBD voi ilmaantua toissijaisesti muuttuneen mikrobiomin johdosta geneettisesti, immunologisesti herkässä isännässä. Tätä jatkuvaa isännän ja mikrobien välistä ristipuhelua voidaan siten muuttaa tuomalla IBD-suolistossa tärkeitä bakteerilajeja, jotka muuten puuttuvat tai ovat vähentyneet aktiivisen limakalvotulehduksen seurauksena. Vaikka FMT ei tarjoaisi kohdennettuja, lajikohtaisia ​​rokotuksia, koko ulosteen siirto toisi teoriassa laajan valikoiman bakteereja, mukaan lukien ne, jotka ovat teoreettisesti "suotuisia" isännälle.

B. Pediatric Microbiome Pediatric IBD ja lasten mikrobiomilla on useita ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka viittaavat siihen, että mikrobipohjaiset hoidot voisivat olla erityisen tehokkaita. Crohnin taudilla ja haavaisella paksusuolitulehduksella on tyypillisesti paljon aggressiivisempi kulku lasten ikäryhmässä, mikä viittaa siihen, että lasten IBD-fenotyypillä voi olla patofysiologia, joka eroaa aikuisilla alkavasta IBD:stä. Lasten IBD:n varhainen puhkeamisikä lisää lääkkeiden, ravitsemushäiriön ja leikkauksen kumulatiivista taakkaa. Useilla tavanomaisilla IBD-lääkityshoidoilla on ainutlaatuisia, ikäkohtaisia ​​toksisuuksia lapsille. Lasten kroonisten sairauksien päällekkäisyys kriittisten kasvukausien, luun kasvun ja psykososiaalisen kehityksen kanssa voi saada sairauksien pahenemisvaiheet vaikuttamaan suhteettomasti lapsen pitkän aikavälin tuloksiin. Lasten mikrobiomilla itsessään on keskeisiä eroja. Lyhyempi taudin latenssi voi tarjota ainutlaatuisen ikkunan "dysbioosin" taustalla olevan tilan kääntämiseen. Lasten mikrobiomi voi olla muokattavampi kuin täysin määritelty aikuisen mikrobiomi, ja FMT voi vaikuttaa enemmän lasten suhteellisen kypsymättömään immuunijärjestelmään.

C. FMT lasten IBD:n hoitoon Neljä tapaussarjaa on julkaistu lasten haavaisen paksusuolentulehduksen (UC) ja CD:n hoitoon FMT:tä käyttämällä. Protokollat ​​vaihtelivat kaikkien tutkimusten välillä, ja käytettiin kolmea pääasiallista antoreittiä: sarjaperäruiskeet, sarjaperäruiskeet lisäannolla kolonoskopialla ja nenämahaletku. Ensimmäinen julkaistu tutkimus sisälsi viisi peräruisketta, jotka annettiin päivittäin yhdeksälle UC-potilaalle, iältään 7–21. Tuloksiin sisältyi kliininen paraneminen lähtötasosta käyttämällä PUCAI-pisteitä viikon ja kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. 6/9 potilaalla säilyi kliininen vaste yhden kuukauden seuranta-arvioinnissa. Vuonna 2015 julkaistiin kaksi FMT-tapaussarjaa CD- ja UC-potilaille. Yksi FMT-infuusio annettiin nasogastrisen letkun (NGT) kautta 4 UC- ja 9 CD-potilaalle. Kliinistä vastetta ei havaittu UC:ssa NGT:n antamisen myötä. Sitä vastoin remissio indusoitiin 7/9 CD-potilaalla 2 viikon kuluessa hoidon jälkeen, ja 5/9 säilytti remission viikolla 6 ja viikolla 12. Viimeisin lasten tapaussarja vuodelta 2015 sisälsi kohortin lasten UC-potilaita, joita hoidettiin oraalista 5-ASA-monoterapiaa ja jotka saivat yhdistelmän FMT-peräruiskeita ja kolonoskooppisia infuusioita. Mukana oli 3 potilasta; 100 % meni kliiniseen remissioon viikolla 2, kliininen remissio jatkui viikolla 4 ja immunoterapia lopetettiin kokonaan julkaisuhetkellä. Tämän pienen tapaussarjan rajoissa FMT-annostelujen lukumäärän ja remission keston välillä oli korrelaatio.

Äskettäin on julkaistu kaksi yhden keskuksen pediatrista tapausraporttia, jotka osoittavat merkittävää kliinistä paranemista kahdella vaikeaa paksusuolentulehdusta sairastavalla potilaalla. Vuoden 2015 tapausraportti kuvaa 4 kuukauden ikäistä narttua, jolla on varhain alkanut paksusuolitulehdus, jolla on UC:n kaltainen fenotyyppi. Potilas ei reagoinut atsatiopriini- ja kortikosteroidihoitoon, eikä hän reagoinut jatkohoitoon probiooteilla, aminohappopohjaisen kaavan tutkimuksella tai infliksimabilla. 2 sarja-FMT-infuusiota anonyymin luovuttajan ulosteella annettiin kolonoskoopin kautta ja seuraavat 5 infuusiota nenäpohjukaissuolen letkun kautta. Nämä interventiot johtivat kliiniseen paranemiseen ja histopatologisten muutosten täydelliseen häviämiseen 6 kuukautta FMT:n jälkeen. Tuore, 2016 tapausraportti kuvaa 11-vuotiasta naista, jolla oli kortikosteroidiriippuvainen UC, joka ei reagoinut 5-aminosalisyylihapon ja takrolimuusihoitoon14. Ensimmäinen FMT käyttämällä hänen isänsä luovuttajan ulostetta tehtiin kolonoskopialla ja myöhemmät päivittäiset FMT:t ulosteenpidätysperäruiskeella seuraavien 4 päivän aikana, mitä seurasi 11 muuta FMT:tä retentioperäruiskeella 2–4 ​​viikon välein 10 kuukauden aikana. Potilas pysyi kliinisessä remissiossa 40 viikkoa viimeisen FMT:n jälkeen ja osoitti täydellistä endoskooppista paranemista.

D. Kliiniset havainnot julkaistuista lasten IBD FMT -tutkimuksista Lupaavista tuloksista huolimatta näiden neljän pediatrisen tutkimuksen suurimpia haittoja ovat pienet otoskoot ja niiden avoin tutkimussuunnitelma. Kliinisen vasteen tutkimukset vaativat sokkoutettua tutkimusprotokollaa, etenkin kun otetaan huomioon, että monet FMT-tutkimuksiin ilmoittautuvat potilaat ovat itse valittu ryhmä, joka uskoo jo "luonnollisten" hoitojen terapeuttiseen arvoon. Lisäksi tulehduksellisella suolistosairaudella on hyvin kuvatut yhteydet kliinisten oireiden, limakalvosairausaktiivisuuden ja taustalla olevien stressitekijöiden välillä; näin ollen potilaan harhaanjohtamisella voi olla merkittävä vaikutus itse ilmoittamiin PUCAI/PCDAI-pisteisiin (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) kliinistä vastetta mitatessa. Lisäksi on myös tärkeää huomata, että edellä mainituissa tutkimuksissa näkyvä IBD:n FMT:n onnistuminen voi heijastaa taipumusta julkaista positiivisia tuloksia tuottavia tutkimuksia ja saattaa olla raportoimattomia, epäonnistuneita tutkimuksia.