Radiofrekvenční endoskopická ablace s ultrazvukovým vedením: nechirurgická léčba adenomů produkujících aldosteron (FABULAS)

Primární hyperaldosteronismus (PA) je jednou z nejčastějších příčin hypertenze. Odhaduje se, že je hlavní příčinou u 10 % všech pacientů s hypertenzí a 20 % všech pacientů s rezistentní hypertenzí. Obvykle jsou pacienti s PA rozděleni v poměru 50:50 na pacienty s vyléčitelným, unilaterálním adenomem produkujícím aldosteron (APA) a pacienty s bilaterální idiopatickou adrenální hyperplazií (IAH).

Jednotliví lékaři mohou rozumně považovat za zbytečné diagnostikovat benigní stav, jehož příprava na operaci může být náročná a přínos nejistý. Lékaři veřejného zdraví by si mohli přiměřeně zoufat nad velkým nárůstem poptávky po vzácných chirurgických zdrojích, když nebylo provedeno dlouhodobé srovnání lékařských a chirurgických přístupů. Přesto je PA považována za vysoce rizikovou podskupinu hypertenze s odhadovaným 4-12násobným zvýšením výskytu kardiovaskulárních komplikací ve srovnání s jinak srovnatelnými pacienty s hypertenzí. Směrnice American Endokrinní společnosti doporučuje, aby tam, kde to zdroje dovolí, byla jednostranná APA odstraněna, aby byli pacienti chráněni před dlouhodobými následky nadměrného aldosteronu. V současnosti se většina APA odstraňuje operací klíčovou dírkou s 2% mírou konverze na otevřenou operaci.

Zatímco taková operace je odůvodněna vážným kardiovaskulárním rizikem PA, vysoká úroveň průkazu (jednostranného onemocnění) před odesláním k chirurgickému zákroku má paradoxní výsledek v tom, že se omezuje používání postupu, který může prodloužit život. Dalším paradoxem je, že rigidní rozdělení PA na jednostranný adenom vs. bilaterální hyperplazii je pravděpodobně nesprávné a že intervence, která nevyžaduje rozlišení, může být postupně považována za logičtější přístup k vyléčení PA s redukcí. /prevence kardiovaskulárního rizika. Zřejmou alternativní intervencí je selektivní ablace APA, která šetří většinu přilehlých nadledvin. Několik publikací uvádí neoficiální úspěch s použitím této techniky. Kritéria způsobilosti pro ablaci byla různá, ale obecně byli pacienti zdravotně nezpůsobilí nebo odmítli podstoupit operaci. Míra úspěšnosti, měřená jako reverze biochemických abnormalit PA a radiologické rozlišení, byla vysoká. Závažných nežádoucích jevů však bylo málo. Většina pacientů byla po výkonech sledována v nemocnici, s kratší dobou pobytu než 2-3 dny typické pro většinu center po laparoskopické operaci.

Výzkumníci chtějí pokročit od zkušeností s perkutánní a retroperitoneoskopickou ablací k přístupu, který by měl maximalizovat snadnost a použitelnost ablace a zároveň snížit riziko nežádoucích účinků. Primárním výsledkem studie bude bezpečnost. Na konci studie však musí mít zkoušející také dostatek důkazů o účinnosti, aby ospravedlnili a řídili návrh následné multicentrické srovnávací studie.

Populace Pacienti starší 18 let, u kterých byl diagnostikován adenom produkující aldosteron levé nadledviny, splňující kritéria doporučení pro klinickou praxi Endokrinní společnosti pro primární hyperaldosteronismus. Intervence (ultrazvukem řízená endoskopická radiofrekvenční ablace) bude nabídnuta osobám nevhodným pro levostrannou adrenolektomii, kteří nechtějí operaci, nebo těm, kteří splňují kritéria pro operaci, ale chtějí souhlasit s radiofrekvenční ablací.

Návrh studie a intervence Multicentrická studie fáze 1 ke stanovení studie bezpečnosti a účinnosti endoskopické ultrazvukem řízené ablace jako nechirurgické, nadledviny šetřící léčby adenomů produkujících aldosteron. Do studie složené ze tří kohort po deseti pacientech bude zařazeno třicet pacientů. Tyto tři kohorty budou probíhat postupně s překrývajícími se stádii a bezpečnost prvních šesti pacientů v každé kohortě/skupině bude přezkoumána před zahájením další skupiny.

Potenciální pacienti budou identifikováni na základě doporučení do našich specializovaných endokrinologických nebo hypertenzních klinik. Jakmile budou identifikováni pacienti, budou přijati do nemocnice St. Bartholomew's Hospital na screeningovou návštěvu, kde budou klinicky hodnoceni, budou provedeny krevní a základní vyšetření, jako je analýza moči a EKG, a bude získán informovaný souhlas s oficiálním zařazením do studie.

Diagnostické PET CT skeny s použitím indikátoru 11-C-metomidátu (nebo alternativního indikátoru, je-li k dispozici) budou použity pro potvrzení levého Connova adenomu(ů). Někteří pacienti již mohli mít toto vyšetření jako součást své práce. Pokud ano, PET CT není nutné opakovat. Endoskopie skupiny 1 (podrobnosti viz sekce způsobilosti) budou spravovány v sadě Research Endoscopy Suite v rámci zařízení pro klinický výzkum na UCLH. Za předpokladu, že skupina 1 je bezproblémová, Barts Hospital zahájí ablace v roce 2. Přístup na dvou pracovištích maximalizuje bezpečnost, zajišťuje nábor 1–2 způsobilých pacientů za měsíc a poskytuje určitý časný náhled na zobecnění inovace.

Výsledky a hodnocení

Primární výstupní opatření

Bude existovat hierarchický co-primární koncový bod. Prvním koprimárním je, zda zaznamenaná výsledná data o bezpečnosti pacienta prokazují, že nedochází k perforaci nebo infarktu krvácení hlavních orgánů. To bude posouzeno do 48 hodin. Druhým primárním cílovým parametrem je účinnost, hodnocená biochemicky 3 měsíce po ablaci. Toho bude dosaženo:

• Přesné hlášení nežádoucích příhod;
• Klinické hodnocení (anamnéza a vyšetření) hledající rysy ztráty krve, perforace nebo zánětu/infarktu periadrenálních tkání;
• Krevní testy na Hb, WBC a funkce ledvin, amyláza, LFT, CRP; a.
• Analýza moči na krev a bílkoviny.

Sekundární výstupní opatření

Rozdíl od výchozích měření po 3 a 6 měsících po ablaci bude měřen pomocí následujících klinických, biochemických a radiologických parametrů:

• plazmové elektrolyty;
• poměr aldosteronu a reninu ve 3 a 6 měsících;
• PET CT 3 měsíce po ablaci pro radiologické vymizení, velikost průměru a měření SUV;.
• Snížené užívání nebo ukončení doplňkové medikace draslíku; a
• Domácí krevní tlak (měřeno 3 měření dvakrát denně po dobu 4 dnů před návštěvou kliniky). Snížení nebo ukončení užívání antihypertenzních léků

Posouzení vyléčení bude provedeno na místě, které není zapojeno do péče o pacienta. Toto bude podléhat ratifikaci bezpečnostním výborem, který není zapojen do studie.

Velikost vzorku / velikost náboru Do klinické studie bude přijat vzorek o velikosti 30 pacientů. Tyto statistické analýzy provedl Dr. Stephen Morant, University of Dundee (statistik). Pacienti budou identifikováni prostřednictvím specializovaných endokrinních/hypertenzních klinik a nábor bude probíhat v nemocnici svatého Bartoloměje.

Zásah

Zpočátku bude pacientovo zobrazení (PET CT) přezkoumáno na multidisciplinárním setkání, aby se potvrdila diagnóza a vhodnost léčby levostranným adenomem produkujícím aldosteron radiofrekvenční ablací. V současné době lze tuto techniku ​​použít pouze pro levou nadledvinu kvůli její poloze blízko žaludku.

V den výkonu dostane pacient k ošetření celkovou anestezii nebo sedaci při vědomí. Endoskop s ultrazvukovou sondou ve špičce bude zaveden do žaludku nebo tenkého střeva, aby se identifikoval adenom nadledvin. Do adenomu se pak přes endoskop zavede tenká jehla a její obsah se odsaje. Vzorky budou odeslány do laboratoře k běžné analýze. Po aspiraci adenomu podstoupí pacient léčbu endoskopickou ultrazvukem řízenou radiofrekvenční ablací (EUS-RFA). Radiofrekvenční sonda bude umístěna do adenomu pomocí jehly. Jehla bude mírně vytažena, takže sonda leží v adenomu. Nízkoenergetický proud 10 wattů po dobu 90 sekund bude poté aplikován na lézi až 10krát k ablaci nádoru. Očekává se, že léčba způsobí destrukci adenomu.

30 pacientů přijatých do této studie bude muset po léčbě zůstat v nemocnici přibližně 48 hodin. CT vyšetření bude provedeno 24-48 hodin po ablaci. Na základě dosavadních zkušeností lze doufat, že vedlejší účinky radiofrekvenční ablace budou nepatrné a nakonec bude léčba prováděna jako jednodenní výkon. Pokud to naše počáteční zkušenost potvrdí, pacienti přijatí do této studie mohou být po kontrole lékařským týmem propuštěni ve stejný den jako léčba. Pacienti budou sledováni po jednom, třech a šesti měsících ambulantně, aby se znovu zkontroloval krevní tlak a krevní testy, aby se zjistilo, zda byla léčba úspěšná, s opakovaným PET CT vyšetřením před jmenováním. V den objednání budou v rámci standardní péče také provedeny krevní testy. Pokud adenom nebyl zcela odstraněn do 3 měsíců, pacientovi může být nabídnuta další léčba EUS-RFA.

Pacienti budou požádáni, aby si měřili svůj krevní tlak doma 4 dny před každou studijní návštěvou pomocí monitoru, který jim byl během klinického hodnocení zapůjčen. Kromě formální kontroly jakýchkoli nežádoucích účinků při každé návštěvě kliniky byli pacienti také požádáni, aby lékařskému týmu hlásili jakékoli vedlejší účinky, se kterými se setkali.

Vedení vzorku Cytologie z aspirace tenkou jehlou bude odeslána k imunohistochemickému barvení. Získaná DNA bude odeslána ke genotypizaci.