Endoskopowa ablacja prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą USG: niechirurgiczne leczenie gruczolaków wytwarzających aldosteron (FABULAS)

Pierwotny hiperaldosteronizm (PA) jest jedną z najczęstszych przyczyn nadciśnienia tętniczego. Szacuje się, że jest pierwotną przyczyną u 10% wszystkich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i 20% wszystkich pacjentów z nadciśnieniem opornym. Tradycyjnie pacjentów z PA dzieli się w stosunku 50:50 na tych z uleczalnym, jednostronnym gruczolakiem wytwarzającym aldosteron (APA) i tych z obustronnym idiopatycznym przerostem nadnerczy (IAH).

Poszczególni klinicyści mogą rozsądnie uznać, że nie ma potrzeby diagnozowania łagodnego stanu, którego przygotowanie do operacji może być uciążliwe, a korzyści niepewne. Lekarze zdrowia publicznego mogliby rozsądnie rozpaczać z powodu dużego wzrostu zapotrzebowania na ograniczone zasoby chirurgiczne, jeśli nie przeprowadzono długoterminowego porównania podejść medycznych i chirurgicznych. Jednak PA uważa się za podgrupę wysokiego ryzyka nadciśnienia tętniczego, z szacowanym 4-12-krotnym zwiększeniem częstości powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z innymi porównywalnymi pacjentami z nadciśnieniem tętniczym. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologicznego zalecają, jeśli pozwalają na to środki, jednostronne usunięcie APA w celu ochrony pacjentów przed długoterminowymi konsekwencjami nadmiaru aldosteronu. Obecnie większość APA jest usuwana przez operację przez dziurkę od klucza, z 2% współczynnikiem konwersji do operacji otwartej.

Podczas gdy taka operacja jest uzasadniona poważnym ryzykiem sercowo-naczyniowym PA, wysoki poziom dowodów (jednostronnej choroby) przed skierowaniem na operację ma paradoksalny skutek w postaci ograniczenia podejmowania procedury, która może przedłużyć życie. Kolejnym paradoksem jest to, że sztywny podział PA na jednostronny gruczolak vs obustronny rozrost jest prawdopodobnie nieprawidłowy i że interwencja, która nie wymaga rozróżnienia, może stopniowo zostać uznana za bardziej logiczne podejście do leczenia PA, z redukcją /zapobieganie ryzyku sercowo-naczyniowemu. Oczywistą alternatywną interwencją jest selektywna ablacja APA, oszczędzająca większość sąsiedniego nadnercza. Kilka publikacji donosi o anegdotycznych sukcesach przy użyciu tej techniki. Kryteria kwalifikacji do ablacji były zmienne, ale generalnie pacjenci byli niezdolni do leczenia lub odmówili poddania się operacji. Wskaźniki powodzenia, mierzone jako odwrócenie biochemicznych nieprawidłowości PA i rozdzielczość radiologiczna, były wysokie. Jednak było kilka poważnych zdarzeń niepożądanych. Większość pacjentów była monitorowana w szpitalu po zabiegach, z pobytami krótszymi niż typowe dla większości ośrodków 2-3 dni po operacjach laparoskopowych.

Badacze chcą przejść od doświadczenia z ablacją przezskórną i zaotrzewnową do podejścia, które powinno maksymalizować łatwość i możliwość zastosowania ablacji przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka zdarzeń niepożądanych. Głównym wynikiem badania będzie bezpieczeństwo. Jednak do końca badania badacze muszą również dysponować wystarczającymi dowodami skuteczności, aby uzasadnić i ukierunkować projekt późniejszego wieloośrodkowego badania porównawczego.

Populacja Pacjenci w wieku powyżej 18 lat, u których zdiagnozowano gruczolaka lewego nadnercza wytwarzającego aldosteron, spełniający kryteria praktyki klinicznej Towarzystwa Endokrynologicznego dotyczące pierwotnego hiperaldosteronizmu. Interwencja (endoskopowa ablacja prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą USG) będzie oferowana osobom, które nie kwalifikują się do lewostronnej adrenolektomii, które nie chcą operacji lub spełniają kryteria operacji, ale chcą wyrazić zgodę na ablację prądem o częstotliwości radiowej.

Projekt badania i interwencji Wieloośrodkowe badanie fazy 1 mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności ablacji endoskopowej pod kontrolą USG jako niechirurgicznej, oszczędzającej nadnercza metody leczenia gruczolaków wytwarzających aldosteron. Trzydziestu pacjentów zostanie włączonych do badania składającego się z trzech kohort po dziesięciu pacjentów. Trzy kohorty będą przebiegać sekwencyjnie z nakładającymi się etapami, a bezpieczeństwo pierwszych sześciu pacjentów w każdej kohorcie/grupie zostanie ocenione przed rozpoczęciem kolejnej grupy.

Potencjalni pacjenci zostaną zidentyfikowani na podstawie skierowań do naszych specjalistycznych poradni endokrynologicznych lub poradni leczenia nadciśnienia. Zidentyfikowani pacjenci zostaną zwerbowani w szpitalu St. Bartholomew podczas wizyty przesiewowej, podczas której zostaną poddani ocenie klinicznej, zostaną przeprowadzone badania krwi i podstawowe badania, takie jak analiza moczu i EKG, oraz uzyskana zostanie świadoma zgoda na oficjalne włączenie do badania.

Diagnostyczne skany PET CT z użyciem znacznika 11-C-Metomidatu (lub alternatywnego znacznika, jeśli jest dostępny) zostaną wykorzystane do potwierdzenia lewego gruczolaka Conna. Niektórzy pacjenci mogli już mieć to badanie w ramach przygotowań. Jeśli tak, PET CT nie musi być powtarzany. Endoskopie Grupy 1 (szczegółowe informacje znajdują się w sekcji dotyczącej kwalifikacji) będą zarządzane w Research Endoscopy Suite w Clinical Research Facility na UCLH. Zakładając, że grupa 1 nie stwarza problemów, Barts Hospital rozpocznie ablacje w roku 2. Podejście dwuośrodkowe maksymalizuje bezpieczeństwo, zapewnia rekrutację 1-2 kwalifikujących się pacjentów miesięcznie i zapewnia wczesny wgląd w możliwość uogólnienia innowacji.

Wyniki i ocena

Główne miary wyniku

Będzie istniał hierarchiczny równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy. Pierwszym współrzędnym jest to, czy zarejestrowane dane dotyczące bezpieczeństwa pacjentów wskazują, że nie występuje perforacja, krwotok, zawał głównych narządów. Zostanie to ocenione po 48 godzinach. Drugim równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym jest skuteczność oceniana biochemicznie 3 miesiące po ablacji. Zostanie to osiągnięte poprzez:

• Dokładne zgłaszanie zdarzeń niepożądanych;
• Ocena kliniczna (wywiad i badanie) w poszukiwaniu cech utraty krwi, perforacji lub zapalenia/zawału tkanek okołonadnerczowych;
• Badania krwi dla Hb, WBC i funkcji nerek, amylazy, LFT, CRP; oraz.
• Badanie moczu na obecność krwi i białka.

Miary wyników drugorzędnych

Różnica w stosunku do pomiarów wyjściowych 3 i 6 miesięcy po ablacji zostanie zmierzona przy użyciu następujących parametrów klinicznych, biochemicznych i radiologicznych:

• elektrolity plazmowe;,
• Stosunek aldosteronu do reniny po 3 i 6 miesiącach;
• PET CT 3 miesiące po ablacji w celu pomiaru zaniku radiologicznego, wielkości średnicy i SUV;
• Zmniejszone stosowanie lub zaprzestanie przyjmowania dodatkowych leków zawierających potas; oraz
• BP w domu (mierzone 3 odczyty dwa razy dziennie przez 4 dni poprzedzające wizytę w przychodni). Zmniejszenie lub zaprzestanie przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych

Ocena wyleczenia zostanie przeprowadzona w ośrodku nieobjętym opieką nad pacjentem. Będzie to podlegać ratyfikacji przez komisję bezpieczeństwa, która nie jest zaangażowana w badanie.

Wielkość próby / wielkość rekrutacji Do badania klinicznego zostanie zrekrutowana próba licząca 30 pacjentów. Te analizy statystyczne zostały przeprowadzone przez dr Stephena Moranta z University of Dundee (statystyk). Pacjenci będą identyfikowani w specjalistycznych klinikach endokrynologicznych/nadciśnieniowych, a rekrutacja będzie prowadzona w Szpitalu św. Bartłomieja.

Interwencja

Początkowo obrazowanie pacjenta (PET CT) zostanie poddane przeglądowi na wielodyscyplinarnym spotkaniu w celu potwierdzenia rozpoznania i przydatności do leczenia gruczolaka wytwarzającego lewy aldosteron za pomocą ablacji prądem o częstotliwości radiowej. Obecnie technika ta może być stosowana tylko w przypadku lewego nadnercza ze względu na jego położenie w pobliżu żołądka.

W dniu zabiegu pacjent otrzyma znieczulenie ogólne lub sedację świadomą do zabiegu. Endoskop z sondą ultradźwiękową w końcówce zostanie wprowadzony do żołądka lub jelita cienkiego w celu identyfikacji gruczolaka nadnerczy. Następnie przez endoskop wprowadza się cienką igłę do gruczolaka i odsysa się jej zawartość. Próbki zostaną przesłane do laboratorium w celu rutynowej analizy. Po aspiracji gruczolaka pacjent zostanie poddany zabiegowi endoskopowej ablacji prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą ultrasonografii (EUS-RFA). Sonda o częstotliwości radiowej zostanie umieszczona w gruczolaku za pomocą igły. Igła zostanie nieco wycofana, aby sonda znalazła się w gruczolaku. Prąd o niskiej mocy 10 watów przez 90 sekund zostanie następnie zastosowany do zmiany chorobowej do 10 razy w celu usunięcia guza. Przewiduje się, że leczenie spowoduje zniszczenie gruczolaka.

30 pacjentów włączonych do tego badania będzie musiało pozostać w szpitalu przez około 48 godzin po leczeniu. Tomografia komputerowa zostanie wykonana 24-48 godzin po ablacji. Na podstawie dotychczasowych doświadczeń można mieć nadzieję, że skutki uboczne ablacji prądem o częstotliwości radiowej będą niewielkie, a docelowo zabieg będzie wykonywany w trybie jednodniowym. Jeśli nasze wstępne doświadczenia to potwierdzą, pacjenci zrekrutowani do tego badania mogą zostać wypisani tego samego dnia co leczenie, po ocenie przez zespół medyczny. Pacjenci będą obserwowani po jednym, trzech i sześciu miesiącach w warunkach ambulatoryjnych w celu ponownego sprawdzenia ciśnienia krwi i badań krwi w celu sprawdzenia, czy leczenie zakończyło się sukcesem, z powtórnym badaniem PET CT przed wizytą. Badania krwi zostaną również wykonane w dniu wizyty, w ramach standardowej opieki. Jeśli gruczolak nie został całkowicie usunięty po 3 miesiącach, pacjentowi można zaproponować dalsze leczenie EUS-RFA.

Pacjenci zostaną poproszeni o zmierzenie ciśnienia krwi w domu na 4 dni przed każdą wizytą w ramach badania za pomocą monitora wypożyczonego im na czas badania klinicznego. Oprócz formalnego sprawdzania wszelkich działań niepożądanych podczas każdej wizyty w klinice, pacjentów poproszono również o zgłaszanie zespołowi medycznemu wszelkich napotkanych skutków ubocznych.

Postępowanie z próbkami Cytologia z aspiracji cienkoigłowej zostanie przesłana do barwienia immunohistochemicznego. Uzyskane DNA zostanie przesłane do genotypowania.