Endoskopische Hochfrequenzablation mit Ultraschallführung: eine nicht-chirurgische Behandlung für Aldosteron-produzierende Adenome (FABULAS)

Primärer Hyperaldosteronismus (PA) ist eine der häufigsten Ursachen für Bluthochdruck. Es wird geschätzt, dass es bei 10 % aller Patienten mit Hypertonie und 20 % aller Patienten mit resistenter Hypertonie die Hauptursache ist. Herkömmlicherweise werden Patienten mit PA 50:50 in solche mit einem heilbaren, einseitigen Aldosteron-produzierenden Adenom (APA) und solche mit bilateraler idiopathischer Nebennierenhyperplasie (IAH) eingeteilt.

Einzelne Kliniker können es vernünftigerweise für unnötig halten, einen gutartigen Zustand zu diagnostizieren, dessen Aufarbeitung für eine Operation mühsam und der Nutzen ungewiss sein kann. Ärzte des öffentlichen Gesundheitswesens könnten angesichts eines starken Anstiegs der Nachfrage nach knappen chirurgischen Ressourcen vernünftigerweise verzweifeln, wenn kein langfristiger Vergleich medizinischer und chirurgischer Ansätze durchgeführt wurde. Dennoch wird PA als Hochrisiko-Untergruppe des Bluthochdrucks angesehen, mit einer geschätzten 4- bis 12-fach höheren Rate an kardiovaskulären Komplikationen im Vergleich zu ansonsten vergleichbaren Patienten mit Bluthochdruck. Die American Endocrine Society Guidance empfiehlt, dass, wo es die Ressourcen erlauben, ein einseitiges APA entfernt werden sollte, um Patienten vor den langfristigen Folgen eines Aldosteronüberschusses zu schützen. Derzeit werden die meisten APAs durch Schlüssellochchirurgie entfernt, mit einer Konversionsrate von 2 % zur offenen Operation.

Während eine solche Operation durch das ernsthafte kardiovaskuläre Risiko von PA gerechtfertigt ist, hat das hohe Beweisniveau (einer einseitigen Erkrankung) vor einer chirurgischen Überweisung das paradoxe Ergebnis, dass die Inanspruchnahme eines Verfahrens reduziert wird, das lebensverlängernd sein kann. Ein weiteres Paradoxon besteht darin, dass die starre Einteilung der PA in einseitiges Adenom vs. bilaterale Hyperplasie wahrscheinlich falsch ist und dass ein Eingriff, der diese Unterscheidung nicht erfordert, schrittweise als der logischere Ansatz zur Heilung der PA mit Reduktion angesehen werden kann /Prävention von kardiovaskulären Risiken. Die offensichtliche alternative Intervention ist die selektive Ablation von APA(s), wobei der größte Teil der angrenzenden Nebenniere geschont wird. Mehrere Veröffentlichungen berichten von anekdotischen Erfolgen mit dieser Technik. Die Eignungskriterien für die Ablation waren unterschiedlich, aber im Allgemeinen waren die Patienten medizinisch untauglich oder lehnten eine Operation ab. Die Erfolgsraten, gemessen als Umkehrung der biochemischen Anomalien der PA und der radiologischen Auflösung, waren hoch. Es gab jedoch nur wenige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Die meisten Patienten wurden nach den Eingriffen im Krankenhaus überwacht, mit kürzeren Aufenthalten als den 2-3 Tagen, die in den meisten Zentren nach einer laparoskopischen Operation üblich sind.

Die Forscher möchten von der Erfahrung mit perkutaner und retroperitoneoskopischer Ablation zu einem Ansatz gelangen, der die Einfachheit und Anwendbarkeit der Ablation maximieren und gleichzeitig das Risiko unerwünschter Ereignisse verringern soll. Das primäre Ergebnis der Studie wird die Sicherheit sein. Am Ende der Studie müssen die Prüfärzte jedoch auch ausreichende Beweise für die Wirksamkeit haben, um eine nachfolgende multizentrische Vergleichsstudie zu rechtfertigen und das Design einer solchen zu leiten.

Population Patienten über 18 Jahren, bei denen ein Aldosteron produzierendes Adenom der linken Nebenniere diagnostiziert wurde, das die Kriterien der klinischen Praxisleitlinien der Endocrine Society für primären Hyperaldosteronismus erfüllt. Der Eingriff (ultraschallgeführte endoskopische Hochfrequenzablation) wird denjenigen angeboten, die für eine linke Adrenolektomie nicht geeignet sind, die keine Operation wünschen, oder denjenigen, die die Kriterien für eine Operation erfüllen, aber einer Hochfrequenzablation zustimmen möchten.

Design der Studie und Intervention Eine multizentrische Phase-1-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit der endoskopischen ultraschallgesteuerten Ablation als nicht-chirurgische, adrenal-erhaltende Behandlung für Aldosteron-produzierende Adenome. Dreißig Patienten werden in die Studie aufgenommen, die aus drei Kohorten von zehn Patienten besteht. Die drei Kohorten werden nacheinander mit überlappenden Phasen durchgeführt, und die Sicherheit der ersten sechs Patienten in jeder Kohorte/Gruppe wird überprüft, bevor die nächste Gruppe beginnt.

Potenzielle Patienten werden durch Überweisungen an unsere Fachkliniken für endokrine Erkrankungen oder Bluthochdruck identifiziert. Sobald die Patienten identifiziert sind, werden sie im St. Bartholomew's Hospital zu einem Screening-Besuch rekrutiert, wo sie klinisch untersucht, Blut- und Basisuntersuchungen wie Urinanalysen und EKGs durchgeführt werden und eine informierte Zustimmung zur offiziellen Aufnahme in die Studie eingeholt wird.

Diagnostische PET-CT-Scans mit einem Tracer 11-C-Metomidat (oder einem alternativen Tracer, falls verfügbar) werden zur Bestätigung eines oder mehrerer linksseitiger Conn-Adenome verwendet. Einige Patienten haben diese Untersuchung möglicherweise bereits im Rahmen ihrer Aufarbeitung durchgeführt. Dann muss die PET-CT nicht wiederholt werden. Die Endoskopien der Gruppe 1 (Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Berechtigung“) werden in der Research Endoscopy Suite innerhalb der Clinical Research Facility der UCLH verwaltet. Unter der Annahme, dass Gruppe 1 unproblematisch ist, wird das Barts Hospital im Jahr 2 Ablationen einleiten. Der Ansatz an zwei Standorten maximiert die Sicherheit, gewährleistet die Rekrutierung von 1-2 geeigneten Patienten pro Monat und bietet einen frühen Einblick in die Verallgemeinerbarkeit der Innovation.

Ergebnisse und Bewertung

Die primären Ergebnismessungen

Es wird einen hierarchischen co-primären Endpunkt geben. Die erste Koprimärfrage ist, ob die aufgezeichneten Patientensicherheits-Ergebnisdaten belegen, dass keine Perforation, kein Blutungsinfarkt wichtiger Organe auftritt. Dies wird nach 48 Stunden bewertet. Der zweite co-primäre Endpunkt ist die Wirksamkeit, die 3 Monate nach der Ablation biochemisch bewertet wurde. Dies wird erreicht durch:

• Genaue Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse;
• Klinische Beurteilung (Anamnese und Untersuchung) zur Suche nach Merkmalen von Blutverlust, Perforation oder Entzündung/Infarkt des peri-adrenalen Gewebes;
• Bluttests für Hb, WBC und Nierenfunktion, Amylase, LFTs, CRP; und.
• Urinanalyse für Blut und Protein.

Die sekundären Ergebnismaße

Die Differenz zu den Ausgangsmessungen 3 und 6 Monate nach der Ablation wird anhand der folgenden klinischen, biochemischen und radiologischen Parameter gemessen:

• Plasmaelektrolyte;,
• Aldosteron- und Reninverhältnis nach 3 und 6 Monaten;
• PET-CT 3 Monate nach der Ablation für radiologisches Verschwinden, Durchmessergröße und SUV-Messungen;.
• Die reduzierte Verwendung oder Einstellung von ergänzenden Kaliummedikamenten; und
• Blutdruck zu Hause (Messung von 3 Messwerten zweimal täglich für 4 Tage vor dem Klinikbesuch). Verringerung der/oder keine Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten

Die Beurteilung der Heilung wird an dem Ort durchgeführt, der nicht an der Patientenversorgung beteiligt ist. Dies unterliegt der Ratifizierung durch das Sicherheitskomitee, das nicht an der Studie beteiligt ist.

Stichprobengröße/Rekrutierungsgröße Eine Stichprobengröße von 30 Patienten wird für die klinische Studie rekrutiert. Diese statistischen Analysen wurden von Dr. Stephen Morant, University of Dundee (Statistiker), durchgeführt. Die Patienten werden durch spezialisierte endokrine/Hypertonie-Kliniken identifiziert und die Rekrutierung erfolgt im St Bartholomew's Hospital.

Der Eingriff

Zunächst wird die Bildgebung des Patienten (PET-CT) bei einem multidisziplinären Treffen überprüft, um die Diagnose und Eignung für die Behandlung durch Hochfrequenzablation für ein linkes Aldosteron-produzierendes Adenom zu bestätigen. Aufgrund der magennahen Lage ist diese Technik derzeit nur für die linke Nebenniere anwendbar.

Am Tag des Eingriffs erhält der Patient für die Behandlung eine Vollnarkose oder eine bewusste Sedierung. Ein Endoskop mit einer Ultraschallsonde in der Spitze wird in den Magen oder Dünndarm eingeführt, um das Nebennierenadenom zu identifizieren. Über das Endoskop wird dann eine feine Nadel in das Adenom eingeführt und dessen Inhalt abgesaugt. Die Proben werden zur Routineanalyse an das Labor geschickt. Nach Aspiration des Adenoms wird der Patient einer endoskopischen ultraschallgeführten Hochfrequenzablation (EUS-RFA) unterzogen. Die Radiofrequenzsonde wird über die Nadel in das Adenom eingeführt. Die Nadel wird leicht zurückgezogen, sodass die Sonde innerhalb des Adenoms liegt. Dann wird bis zu 10 Mal ein Schwachstrom von 10 Watt für 90 Sekunden an die Läsion angelegt, um den Tumor zu entfernen. Es wird erwartet, dass die Behandlung eine Zerstörung des Adenoms verursacht.

Die 30 für diese Studie rekrutierten Patienten müssen nach der Behandlung etwa 48 Stunden im Krankenhaus bleiben. Ein CT-Scan wird 24-48 Stunden nach der Ablation durchgeführt. Aufgrund der bisherigen Erfahrungen ist zu hoffen, dass die Nebenwirkungen der Radiofrequenzablation gering sind und die Behandlung letztendlich ambulant durchgeführt wird. Wenn unsere ersten Erfahrungen dies bestätigen, können die für diese Studie rekrutierten Patienten nach Überprüfung durch das medizinische Team am selben Tag der Behandlung entlassen werden. Die Patienten werden nach einem, drei und sechs Monaten ambulant nachbeobachtet, um den Blutdruck und Bluttests erneut zu überprüfen, um zu überprüfen, ob die Behandlung erfolgreich war, mit einem wiederholten PET-CT-Scan vor dem Termin. Am Tag des Termins werden im Rahmen der Standardversorgung auch Blutuntersuchungen durchgeführt. Wenn das Adenom nach 3 Monaten noch nicht vollständig entfernt wurde, kann dem Patienten eine weitere EUS-RFA-Behandlung angeboten werden.

Die Patienten werden gebeten, ihren Blutdruck 4 Tage vor jedem Studienbesuch zu Hause mit einem Monitor zu messen, der ihnen während der klinischen Studie ausgeliehen wird. Neben der formellen Überprüfung auf Nebenwirkungen bei jedem Klinikbesuch wurden die Patienten auch gebeten, dem medizinischen Team alle aufgetretenen Nebenwirkungen zu melden.

Probenmanagement Zytologie aus der Feinnadelaspiration wird zur immunhistochemischen Färbung geschickt. Die erhaltene DNA wird zur Genotypisierung eingeschickt.