Ablation endoscopique par radiofréquence avec guidage échographique : un traitement non chirurgical des adénomes producteurs d'aldostérone (FABULAS)

L'hyperaldostéronisme primaire (AP) est l'une des causes les plus fréquentes d'hypertension. On estime qu'elle est la cause profonde chez 10 % de tous les patients souffrant d'hypertension et 20 % de tous les patients souffrant d'hypertension résistante. Classiquement, les patients atteints d'AP sont divisés à 50/50 entre ceux qui ont un adénome producteur d'aldostérone (APA) unilatéral curable et ceux qui ont une hyperplasie bilatérale idiopathique des surrénales (IAH).

Les cliniciens individuels peuvent raisonnablement considérer qu'il n'est pas nécessaire de diagnostiquer une affection bénigne dont le bilan chirurgical peut être ardu et les avantages incertains. Les médecins de santé publique pourraient raisonnablement désespérer d'une forte augmentation de la demande de ressources chirurgicales rares, alors qu'une comparaison à long terme des approches médicales et chirurgicales n'a pas été entreprise. Pourtant, l'AP est considérée comme un sous-ensemble à haut risque d'hypertension, avec un taux de complications cardiovasculaires estimé à 4 à 12 fois supérieur à celui de patients hypertendus par ailleurs comparables. L'American Endocrine Society Guidance recommande que, lorsque les ressources le permettent, un APA unilatéral soit supprimé afin de protéger les patients des conséquences à long terme d'un excès d'aldostérone. À l'heure actuelle, la plupart des AAP sont retirés par chirurgie en trou de serrure, avec un taux de conversion de 2 % en chirurgie ouverte.

Alors qu'une telle chirurgie est justifiée par le risque cardiovasculaire important d'AP, le niveau élevé de preuve (de maladie unilatérale) avant référence chirurgicale a pour résultat paradoxal de réduire le recours à une procédure qui peut prolonger la vie. Un autre paradoxe est que la division rigide de l'AP en adénome unilatéral vs hyperplasie bilatérale est probablement incorrecte et qu'une intervention qui ne nécessite pas la distinction peut, par étapes, en venir à être considérée comme l'approche la plus logique pour guérir l'AP, avec réduction /prévention du risque cardiovasculaire. L'intervention alternative évidente est l'ablation sélective des APA, épargnant la majeure partie de la glande surrénale adjacente. Plusieurs publications rapportent des succès anecdotiques utilisant cette technique. Les critères d'éligibilité à l'ablation étaient variables, mais généralement les patients étaient médicalement inaptes ou refusaient de subir une intervention chirurgicale. Les taux de réussite, mesurés par l'inversion des anomalies biochimiques de l'AP et la résolution radiologique, étaient élevés. Cependant, il y a eu peu d'événements indésirables majeurs. La plupart des patients ont été suivis à l'hôpital après les procédures, avec des séjours plus courts que les 2-3 jours typiques de la plupart des centres après une chirurgie laparoscopique.

Les chercheurs souhaitent passer de l'expérience de l'ablation percutanée et rétropéritonéoscopique à une approche qui devrait maximiser la facilité et l'applicabilité de l'ablation tout en réduisant le risque d'événements indésirables. Le résultat principal de l'étude sera la sécurité. Cependant, à la fin de l'étude, les investigateurs doivent également disposer de suffisamment de preuves d'efficacité pour justifier et guider la conception d'un essai comparatif multicentrique ultérieur.

Population Patients âgés de plus de 18 ans diagnostiqués avec un adénome produisant de l'aldostérone surrénalienne gauche répondant aux critères des directives de pratique clinique de l'Endocrine Society pour l'hyperaldostéronisme primaire. L'intervention (ablation par radiofréquence endoscopique guidée par ultrasons) sera proposée aux personnes inaptes à la surrénolectomie gauche, qui ne veulent pas de chirurgie, ou à celles qui répondent aux critères de chirurgie mais souhaitent consentir à l'ablation par radiofréquence.

Conception de l'étude et de l'intervention Une étude multicentrique de phase 1 visant à déterminer l'étude d'innocuité et d'efficacité de l'ablation guidée par ultrasons endoscopique en tant que traitement non chirurgical épargnant la surrénale des adénomes producteurs d'aldostérone. Trente patients seront inscrits à l'étude composée de trois cohortes de dix patients. Les trois cohortes se dérouleront de manière séquentielle avec des étapes qui se chevauchent, et la sécurité des six premiers patients de chaque cohorte/groupe sera examinée avant le début du groupe suivant.

Les patients potentiels seront identifiés par des références à nos cliniques spécialisées en endocrinologie ou en hypertension. Une fois les patients identifiés seront recrutés à l'hôpital St. Bartholomew lors d'une visite de dépistage où ils seront évalués cliniquement, des examens sanguins et de base tels que des analyses d'urine et des ECG seront effectués et un consentement éclairé sera obtenu pour l'inscription officielle à l'étude.

Des tomodensitogrammes TEP diagnostiques utilisant un traceur 11-C-Métomidate (ou un autre traceur, le cas échéant) seront utilisés pour confirmer un ou plusieurs adénomes de Conn gauches. Certains patients peuvent avoir déjà eu cette enquête dans le cadre de leur travail. Si c'est le cas, le PET CT n'a pas besoin d'être répété. Les endoscopies du groupe 1 (veuillez consulter la section d'éligibilité pour plus de détails) seront gérées dans la suite d'endoscopie de recherche au sein du centre de recherche clinique de l'UCLH. En supposant que le groupe 1 ne pose pas de problème, l'hôpital Barts lancera des ablations au cours de la deuxième année. L'approche à deux sites maximise la sécurité, assure le recrutement de 1 à 2 patients éligibles par mois et donne un aperçu précoce de la généralisation de l'innovation.

Résultats et évaluation

Les principales mesures des résultats

Il y aura un critère d'évaluation co-primaire hiérarchique. La première co-primaire est de savoir si les données enregistrées sur les résultats de la sécurité des patients établissent que la perforation, l'infarctus hémorragique des principaux organes ne se produit pas. Celle-ci sera évaluée à 48 heures. Le deuxième co-critère principal est l'efficacité, évaluée biochimiquement à 3 mois post ablation. Ceci sera réalisé par :

• Rapports précis sur les événements indésirables ;
• Évaluation clinique (antécédents et examen) à la recherche de signes de perte de sang, de perforation ou d'inflammation/infarctus des tissus périsurrénaliens ;
• Tests sanguins pour Hb, WBC et fonction rénale, amylase, LFT, CRP ; et.
• Analyse d'urine pour le sang et les protéines.

Les critères de jugement secondaires

La différence par rapport aux mesures de base à 3 et 6 mois après l'ablation sera mesurée à l'aide des paramètres cliniques, biochimiques et radiologiques suivants :

• Électrolytes plasmatiques ;,
• Rapport aldostérone et rénine à 3 et 6 mois ;
• PET CT 3 mois post ablation pour mesures de disparition radiologique, diamètre et SUV ;.
• L'utilisation réduite ou l'arrêt des médicaments supplémentaires à base de potassium ; et
• TA à domicile (mesurée 3 lectures 2 fois par jour pendant 4 jours précédant la visite à la clinique). Réduction/arrêt de la prise de médicaments antihypertenseurs

L'évaluation de la guérison sera effectuée sur le site non impliqué dans les soins aux patients. Celle-ci sera soumise à l'approbation du comité de sécurité qui n'est pas impliqué dans l'étude.

Taille de l'échantillon / taille du recrutement Un échantillon de 30 patients sera recruté pour l'essai clinique. Ces analyses statistiques ont été réalisées par le Dr Stephen Morant, Université de Dundee (statisticien). Les patients seront identifiés par des cliniques spécialisées en endocrinologie / hypertension et le recrutement se fera à l'hôpital St Bartholomew.

L'intervention

Dans un premier temps, l'imagerie du patient (TEP-TDM) sera revue en réunion pluridisciplinaire pour confirmer le diagnostic et l'opportunité d'un traitement par ablation par radiofréquence d'un adénome gauche producteur d'aldostérone. Actuellement, cette technique ne peut être utilisée que pour la glande surrénale gauche en raison de sa position près de l'estomac.

Le jour de la procédure, le patient recevra une anesthésie générale ou une sédation consciente pour le traitement. Un endoscope avec une sonde à ultrasons dans la pointe sera introduit dans l'estomac ou l'intestin grêle pour identifier l'adénome surrénalien. Une aiguille fine est ensuite insérée dans l'adénome via l'endoscope et son contenu aspiré. Des échantillons seront envoyés au laboratoire pour analyse de routine. Après l'aspiration de l'adénome, le patient subira un traitement d'ablation par radiofréquence guidée par ultrasons endoscopique (EUS-RFA). La sonde radiofréquence sera placée dans l'adénome via l'aiguille. L'aiguille sera légèrement retirée afin que la sonde se trouve dans l'adénome. Un courant de faible puissance de 10 watts pendant 90 secondes sera ensuite appliqué à la lésion jusqu'à 10 fois pour ablater la tumeur. Il est prévu que le traitement entraînera la destruction de l'adénome.

Les 30 patients recrutés pour cette étude devront rester à l'hôpital pendant environ 48 heures après le traitement. Un scanner sera effectué 24 à 48 heures après l'ablation. Sur la base de l'expérience acquise jusqu'à présent, on espère que les effets secondaires de l'ablation par radiofréquence seront mineurs et qu'en fin de compte, le traitement sera effectué en ambulatoire. Si notre première expérience le confirme, les patients recrutés pour cette étude pourront sortir le jour même du traitement, après examen par l'équipe médicale. Les patients seront suivis à un, trois et six mois en ambulatoire pour revérifier la tension artérielle et les tests sanguins pour vérifier si le traitement a réussi, avec une nouvelle tomodensitométrie TEP avant le rendez-vous. Des tests sanguins seront également effectués le jour du rendez-vous, dans le cadre des soins standards. Si l'adénome n'a pas été complètement enlevé à 3 mois, le patient peut se voir proposer un nouveau traitement EUS-RFA.

Les patients seront invités à mesurer leur tension artérielle à domicile 4 jours avant chaque visite d'étude avec un moniteur qui leur sera prêté pendant l'essai clinique. En plus de vérifier formellement tout effet indésirable à chaque visite à la clinique, les patients ont également été invités à signaler tout effet secondaire rencontré à l'équipe médicale.

Gestion des échantillons La cytologie de l'aspiration à l'aiguille fine sera envoyée pour coloration immunohistochimique. L'ADN obtenu sera envoyé pour génotypage.