Радиочастотная эндоскопическая абляция под ультразвуковым контролем: нехирургическое лечение альдостеронпродуцирующих аденом (FABULAS)

Первичный гиперальдостеронизм (ПА) является одной из наиболее частых причин артериальной гипертензии. По оценкам, это является основной причиной у 10% всех пациентов с артериальной гипертензией и у 20% всех пациентов с резистентной артериальной гипертензией. Традиционно пациентов с ПА делят 50:50 на пациентов с излечимой односторонней альдостеронпродуцирующей аденомой (АПА) и пациентов с двусторонней идиопатической гиперплазией надпочечников (ИАГ).

Отдельные клиницисты могут разумно счесть ненужным диагностировать доброкачественное состояние, подготовка которого к хирургическому вмешательству может быть трудной, а польза неясной. Врачи общественного здравоохранения могут обоснованно отчаиваться из-за значительного увеличения спроса на скудные хирургические ресурсы, если не было проведено долгосрочное сравнение медицинских и хирургических подходов. Тем не менее, ПА считается подмножеством высокого риска гипертонии, с предполагаемым 4-12-кратным превышением частоты сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с другими сопоставимыми пациентами с гипертонией. Руководство Американского эндокринного общества рекомендует, если позволяют ресурсы, удалять односторонний АПА, чтобы защитить пациентов от долгосрочных последствий избытка альдостерона. В настоящее время большинство APA удаляются с помощью операции «замочная скважина», с коэффициентом конверсии в 2% в открытую операцию.

В то время как такое хирургическое вмешательство оправдано серьезным сердечно-сосудистым риском ПА, высокий уровень доказательств (одностороннего заболевания) до хирургического направления приводит к парадоксальному результату, заключающемуся в снижении числа обращений к процедуре, которая может продлить жизнь. Еще один парадокс заключается в том, что жесткое разделение ПА на одностороннюю аденому и двустороннюю гиперплазию, вероятно, неверно, и что вмешательство, не требующее такого различия, может поэтапно рассматриваться как более логичный подход к лечению ПА с уменьшением /профилактика сердечно-сосудистого риска. Очевидным альтернативным вмешательством является селективная абляция АПА, щадящая большую часть прилежащего надпочечника. В нескольких публикациях сообщается об анекдотическом успехе с использованием этой техники. Критерии приемлемости для абляции были разными, но, как правило, пациенты были непригодны по состоянию здоровья или отказывались от операции. Показатели успеха, измеряемые реверсией биохимических аномалий ПА и рентгенологическим разрешением, были высокими. Однако серьезных нежелательных явлений было немного. Большинство пациентов находились под наблюдением в стационаре после процедур с более коротким пребыванием, чем 2-3 дня, типичные для большинства центров после лапароскопической хирургии.

Исследователи хотят перейти от опыта чрескожной и ретроперитонеоскопической абляции к подходу, который должен максимально упростить и применимость абляции при одновременном снижении риска побочных эффектов. Основным результатом исследования будет безопасность. Однако к концу исследования исследователи также должны иметь достаточные доказательства эффективности, чтобы обосновать и направить дизайн последующего многоцентрового сравнительного исследования.

Популяция Пациенты старше 18 лет, у которых диагностирована альдостеронпродуцирующая аденома левого надпочечника, соответствующая критериям клинической практики эндокринного общества для первичного гиперальдостеронизма. Вмешательство (эндоскопическая радиочастотная абляция под контролем ультразвука) будет предложено тем, кому не подходит левосторонняя адренолэктомия, кто не хочет хирургического вмешательства, или тем, кто соответствует критериям хирургического вмешательства, но хочет дать согласие на радиочастотную аблацию.

Дизайн исследования и вмешательство Многоцентровое исследование фазы 1 для определения безопасности и эффективности эндоскопической аблации под ультразвуковым контролем в качестве нехирургического, щадящего надпочечников лечения альдостеронпродуцирующих аденом. Тридцать пациентов будут включены в исследование, состоящее из трех когорт по десять пациентов. Три когорты будут работать последовательно с перекрывающимися этапами, и безопасность первых шести пациентов в каждой когорте/группе будет проверяться до начала следующей группы.

Потенциальные пациенты будут определены путем направления в наши специализированные эндокринные клиники или клиники гипертонии. После того, как идентифицированные пациенты будут набраны в больнице Святого Варфоломея для скринингового визита, где они будут клинически оценены, будут проведены анализы крови и базовые исследования, такие как анализ мочи и ЭКГ, и получено информированное согласие для официального включения в исследование.

Диагностическая ПЭТ-КТ с использованием индикатора 11-C-метомидат (или альтернативного индикатора, если он доступен) будет использоваться для подтверждения наличия аденомы Конна слева. Некоторые пациенты, возможно, уже прошли это исследование как часть своей подготовки. Если это так, ПЭТ-КТ не нужно повторять. Эндоскопия группы 1 (подробности см. в разделе «Право на участие») будет проводиться в Исследовательской эндоскопии в Центре клинических исследований UCLH. Предполагая, что группа 1 не представляет проблем, больница Бартса начнет аблацию через год 2. Двухцентровый подход обеспечивает максимальную безопасность, гарантирует набор 1-2 подходящих пациентов в месяц и дает некоторое раннее представление об универсальности инновации.

Результаты и оценка

Основные показатели результатов

Будет иерархическая ко-первичная конечная точка. Первый ко-первичный вопрос заключается в том, подтверждают ли зарегистрированные данные об исходе безопасности пациента отсутствие перфорации, кровоизлияния, инфаркта крупных органов. Это будет оцениваться через 48 часов. Второй ко-первичной конечной точкой является эффективность, оцениваемая биохимически через 3 месяца после аблации. Это будет достигнуто за счет:

• Точная отчетность о нежелательных явлениях;
• Клиническая оценка (анамнез и обследование) в поисках признаков кровопотери, перфорации или воспаления/инфаркта околонадпочечниковых тканей;
• Анализы крови на Hb, WBC и функцию почек, амилазу, LFT, CRP; а также.
• Анализ мочи на кровь и белок.

Вторичные показатели результатов

Отличие от исходных показателей через 3 и 6 месяцев после абляции будет измеряться с использованием следующих клинических, биохимических и радиологических параметров:

• Электролиты плазмы;
• Соотношение альдостерона и ренина через 3 и 6 месяцев;
• ПЭТ КТ через 3 месяца после абляции для рентгенологического исчезновения, размера диаметра и измерений SUV;
• Сокращение использования или прекращение приема дополнительных препаратов калия; а также
• Домашнее АД (измерялось 3 раза в день в течение 4 дней до визита в клинику). Снижение или прекращение приема антигипертензивных препаратов.

Оценка излечения будет проводиться в учреждении, не связанном с уходом за пациентами. Это подлежит ратификации комитетом по безопасности, который не участвует в исследовании.

Размер выборки / размер набора Для участия в клиническом испытании будет набрана выборка из 30 пациентов. Эти статистические анализы были выполнены доктором Стивеном Морантом из Университета Данди (статистик). Пациентов будут выявлять в специализированных клиниках по эндокринологии и гипертонии, а набор будет осуществляться в больнице Святого Варфоломея.

Вмешательство

Первоначально визуализация пациента (ПЭТ-КТ) будет рассмотрена на междисциплинарном совещании для подтверждения диагноза и пригодности для лечения с помощью радиочастотной абляции левосторонней альдостерон-продуцирующей аденомы. В настоящее время этот метод можно использовать только для левого надпочечника из-за его расположения рядом с желудком.

В день процедуры пациент получит общую анестезию или успокоительное для лечения. Эндоскоп с ультразвуковым датчиком на конце вводят в желудок или тонкую кишку для выявления аденомы надпочечников. Затем через эндоскоп в аденому вводят тонкую иглу и аспирируют ее содержимое. Образцы будут отправлены в лабораторию для рутинного анализа. После аспирации аденомы пациенту будет проведена эндоскопическая радиочастотная абляция под ультразвуковым контролем (ЭУЗИ-РЧА). Радиочастотный зонд будет помещен в аденому через иглу. Иглу слегка выведут, чтобы зонд оказался внутри аденомы. Затем к поражению будет применяться ток низкой мощности 10 Вт в течение 90 секунд до 10 раз для абляции опухоли. Ожидается, что лечение приведет к разрушению аденомы.

30 пациентов, набранных для этого исследования, должны будут оставаться в больнице в течение примерно 48 часов после лечения. КТ проводится через 24-48 часов после абляции. Основываясь на имеющемся опыте, можно надеяться, что побочные эффекты радиочастотной абляции будут незначительными и что в конечном итоге лечение будет проводиться в дневном стационаре. Если наш первоначальный опыт подтвердит это, пациенты, набранные для этого исследования, могут быть выписаны в тот же день, что и лечение, после осмотра медицинской командой. Пациенты будут наблюдаться амбулаторно через один, три и шесть месяцев, чтобы повторно проверить кровяное давление и анализы крови, чтобы проверить, было ли лечение успешным, с повторным ПЭТ-КТ перед назначением. Анализы крови также будут выполняться в день приема в рамках стандартного лечения. Если аденома не была удалена полностью через 3 месяца, пациенту может быть предложено дальнейшее лечение ЭУЗИ-РЧА.

Пациентов попросят измерять артериальное давление дома за 4 дня до каждого исследовательского визита с помощью монитора, предоставленного им во время клинического испытания. В дополнение к формальной проверке любых побочных эффектов при каждом посещении клиники пациентов также просили сообщать о любых побочных эффектах, с которыми они столкнулись, медицинской бригаде.

Управление образцами Цитологическое исследование тонкоигольной аспирационной пробы будет отправлено на иммуногистохимическое окрашивание. Полученная ДНК будет отправлена ​​на генотипирование.