Radiofrekvensendoskopisk ablation med ultraljudsvägledning: en icke-kirurgisk behandling för aldosteronproducerande adenom (FABULAS)

Primär hyperaldosteronism (PA) är en av de vanligaste orsakerna till hypertoni. Det uppskattas vara grundorsaken hos 10 % av alla patienter med hypertoni och 20 % av alla patienter med resistent hypertoni. Konventionellt delas patienter med PA 50:50 i de med ett botbart, unilateralt aldosteronproducerande adenom (APA) och de med bilateral idiopatisk binjurehyperplasi (IAH).

Enskilda läkare kan rimligen anse att det är onödigt att diagnostisera ett benignt tillstånd vars upparbetning för operation kan vara mödosam och fördelarna osäkra. Folkhälsoläkare skulle rimligen kunna misströsta över en kraftig ökning av efterfrågan på knappa kirurgiska resurser, när långtidsjämförelser av medicinska och kirurgiska tillvägagångssätt inte har gjorts. Ändå betraktas PA som en högriskundergrupp av hypertoni, med en uppskattad 4-12-faldig överfrekvens av kardiovaskulära komplikationer jämfört med annars jämförbara patienter med hypertoni. The American Endocrine Society Guidance rekommenderar att där resurserna tillåter, bör en ensidig APA tas bort för att skydda patienter från de långsiktiga konsekvenserna av överskott av aldosteron. För närvarande tas de flesta APA bort genom nyckelhålskirurgi, med en konverteringsfrekvens på 2 % till öppen kirurgi.

Även om sådan operation är motiverad av den allvarliga kardiovaskulära risken för PA, har den höga nivån av bevis (på ensidig sjukdom) före kirurgisk remiss det paradoxala resultatet att det minskar användningen av en procedur som kan vara livsförlängande. En ytterligare paradox är att den stela uppdelningen av PA i unilateralt adenom vs bilateral hyperplasi förmodligen är felaktig och att ett ingrepp som inte kräver distinktionen i etapper kan komma att betraktas som det mer logiska tillvägagångssättet för att bota PA, med reduktion /förebyggande av kardiovaskulär risk. Det uppenbara alternativa ingreppet är selektiv ablation av APA(er), som skonar det mesta av den intilliggande binjuren. Flera publikationer rapporterar anekdotisk framgång med denna teknik. Behörighetskriterierna för ablation var varierande, men i allmänhet var patienterna medicinskt olämpliga eller vägrade att genomgå operation. Framgångsfrekvensen, mätt som reversering av de biokemiska abnormiteterna av PA, och radiologisk upplösning, var höga. Det var dock få stora biverkningar. De flesta patienter övervakades på sjukhus efter ingreppen, med kortare vistelser än de 2-3 dagar som är typiska för de flesta centra efter laparoskopisk kirurgi.

Utredarna vill gå vidare från erfarenheten av perkutan och retroperitoneoskopisk ablation till ett tillvägagångssätt som bör maximera enkelheten och användbarheten av ablationen samtidigt som risken för biverkningar minskar. Det primära resultatet av studien kommer att vara säkerhet. Men i slutet av studien måste utredarna också ha tillräckliga bevis på effektivitet för att motivera och vägleda utformningen av ett efterföljande multicenter jämförelsestudie.

Population Patienter över 18 år som diagnostiserats med vänster adrenal aldosteron-producerande adenom som uppfyller kriterierna från Endocrine Society kliniska riktlinjer för primär hyperaldosteronism. Interventionen (ultraljudsstyrd endoskopisk radiofrekvensablation) kommer att erbjudas de som är olämpliga för vänster adrenolektomi, som inte önskar operation eller de som uppfyller kriterierna för operation men vill samtycka till radiofrekvensablation.

Design av studie och intervention En multicenter fas 1-studie för att fastställa säkerhets- och effektstudien av endoskopisk ultraljudsstyrd ablation som en icke-kirurgisk, binjurebesparande behandling för aldosteronproducerande adenom. Trettio patienter kommer att inkluderas i studien som består av tre kohorter om tio patienter. De tre kohorterna kommer att köras sekventiellt med överlappande stadier, och säkerheten för de första sex patienterna i varje kohort/grupp kommer att ses över innan nästa grupp börjar.

Potentiella patienter kommer att identifieras genom remisser till våra specialistkliniker för endokrina eller hypertoni. När identifierade patienter kommer att rekryteras till St. Bartholomew's Hospital i ett screeningbesök där de kommer att bedömas kliniskt, blod och baslinjeundersökningar som urinanalys och EKG kommer att utföras och informerat samtycke erhålls för officiell registrering i studien.

Diagnostiska PET CT-skanningar med ett spårämne 11-C-Metomidate (eller ett alternativt spårämne, när det är tillgängligt) kommer att användas för att bekräfta ett eller flera Conns adenom(er). Vissa patienter kan redan ha genomgått denna utredning som en del av sitt arbete. Om så är fallet behöver PET CT inte upprepas. Grupp 1:s (se avsnittet om behörighet för detaljer) endoskopier kommer att hanteras i Research Endoscopy Suite inom Clinical Research Facility vid UCLH. Förutsatt att grupp 1 är icke-problematisk kommer Barts Hospital att initiera ablationer år 2. Två-plats-metoden maximerar säkerheten, säkerställer rekrytering av 1-2 berättigade patienter per månad och ger en viss tidig insikt om innovationens generaliserbarhet.

Resultat och bedömning

De primära resultatmåtten

Det kommer att finnas en hierarkisk co-primär slutpunkt. Den första co-primären är huruvida de registrerade patientsäkerhetsdata visar att perforering, blödningsinfarkt av större organ inte förekommer. Detta kommer att bedömas till 48 timmar. Det andra co-primära effektmåttet är effekt, bedömd biokemiskt 3 månader efter ablation. Detta kommer att uppnås genom att:

• Korrekt rapportering av biverkningar;
• Klinisk bedömning (historik och undersökning) letar efter särdrag av blodförlust, perforation eller inflammation/infarkt i peri-binjurevävnad;
• Blodprov för Hb, WBC och njurfunktion, amylas, LFTs, CRP; och.
• Urinanalys för blod och protein.

De sekundära resultatmåtten

Skillnaden från baslinjemätningar 3 och 6 månader efter ablation kommer att mätas med hjälp av följande kliniska, biokemiska och radiologiska parametrar:

• Plasma elektrolyter;,
• Aldosteron och renin förhållande vid 3 och 6 månader;
• PET CT 3 månader efter ablation för radiologiskt försvinnande, diameterstorlek och SUV-mätningar;.
• Minskad användning eller upphörande av kompletterande kaliummedicin; och
• Hemma BP (uppmätt 3 avläsningar två gånger om dagen under 4 dagar före klinikbesöket). Minskad/eller inte längre tar blodtryckssänkande medicin

Bedömning av bot kommer att utföras på den plats som inte är involverad i patientvården. Detta kommer att bli föremål för ratificering av säkerhetskommittén som inte är involverad i studien.

Urvalsstorlek / rekryteringsstorlek En urvalsstorlek på 30 patienter kommer att rekryteras till den kliniska prövningen. Dessa statistiska analyser har utförts av Dr Stephen Morant, University of Dundee (statistiker). Patienter kommer att identifieras genom specialistkliniker för endokrina/hypertoni och rekrytering kommer att ske vid St Bartholomew's Hospital.

Interventionen

Initialt kommer patientens avbildning (PET CT) att granskas vid ett multidisciplinärt möte för att bekräfta diagnosen och lämpligheten för behandling med radiofrekvensablation för ett vänster aldosteronproducerande adenom. För närvarande kan denna teknik endast användas för den vänstra binjuren på grund av dess läge nära magen.

På ingreppsdagen kommer patienten att få en allmän bedövning eller sedering vid medvetande för behandlingen. Ett endoskop med en ultraljudssond i spetsen kommer att föras in i magen eller tunntarmen för att identifiera binjureadenomet. En fin nål förs sedan in i adenomet via endoskopet och dess innehåll aspireras. Prover kommer att skickas till laboratoriet för rutinanalys. Efter aspiration av adenomet kommer patienten att genomgå endoskopisk ultraljudsstyrd radiofrekvensablation (EUS-RFA) behandling. Radiofrekvenssonden kommer att placeras i adenomen via nålen. Nålen kommer att dras tillbaka något så att sonden ligger i adenomet. En lågeffektström på 10 watt under 90 sekunder kommer sedan att appliceras på lesionen vid upp till 10 tillfällen för att avlägsna tumören. Det förväntas att behandlingen kommer att orsaka förstörelse av adenomen.

De 30 patienter som rekryterats till denna studie kommer att behöva stanna på sjukhus i cirka 48 timmar efter behandlingen. En datortomografi kommer att utföras 24-48 timmar efter ablation. Baserat på erfarenheterna hittills hoppas man att biverkningarna av radiofrekvent ablation ska vara mindre och att behandlingen i slutändan kommer att utföras som ett dagligt ingrepp. Om vår första erfarenhet bekräftar detta kan patienter som rekryteras till denna studie skrivas ut samma dag som behandlingen, efter granskning av det medicinska teamet. Patienterna kommer att följas upp vid en, tre och sex månader i öppenvård för att kontrollera blodtrycket och blodprover för att kontrollera om behandlingen har varit framgångsrik, med en upprepad PET-CT-skanning före mötet. Blodprover kommer också att utföras på mötesdagen, som en del av standardvården. Om adenomet inte har ablaterats helt efter 3 månader kan patienten erbjudas ytterligare EUS-RFA-behandling.

Patienterna kommer att uppmanas att mäta sitt blodtryck hemma 4 dagar före varje studiebesök med en monitor utlånad till dem under den kliniska prövningen. Förutom att formellt kontrollera eventuella biverkningar vid varje klinikbesök, ombads patienterna också att rapportera eventuella biverkningar till det medicinska teamet.

Provhantering Cytologi från finnålsaspirationen kommer att skickas för immunhistokemifärgning. Erhållet DNA kommer att skickas för genotypning.