Ablação endoscópica por radiofrequência com orientação por ultrassom: um tratamento não cirúrgico para adenomas produtores de aldosterona (FABULAS)

O hiperaldosteronismo (AP) primário é uma das causas mais comuns de hipertensão. Estima-se que seja a causa raiz em 10% de todos os pacientes com hipertensão e 20% de todos os pacientes com hipertensão resistente. Convencionalmente, os pacientes com PA são divididos 50:50 entre aqueles com um adenoma produtor de aldosterona (APA) unilateral curável e aqueles com hiperplasia adrenal idiopática bilateral (IAH).

Os clínicos individuais podem razoavelmente considerar desnecessário diagnosticar uma condição benigna cuja avaliação para cirurgia pode ser árdua e os benefícios incertos. Os médicos de saúde pública poderiam razoavelmente se desesperar com um grande aumento na demanda por escassos recursos cirúrgicos, quando a comparação de longo prazo das abordagens médica e cirúrgica não foi realizada. No entanto, a PA é considerada um subconjunto de hipertensão de alto risco, com uma taxa de excesso estimada de 4 a 12 vezes de complicações cardiovasculares em comparação com pacientes com hipertensão comparáveis. A orientação da American Endocrine Society recomenda que, quando os recursos permitirem, um APA unilateral deve ser removido para proteger os pacientes das consequências de longo prazo do excesso de aldosterona. Atualmente, a maioria dos APAs são removidos por cirurgia de buraco da fechadura, com uma taxa de conversão de 2% para cirurgia aberta.

Embora tal cirurgia seja justificada pelo grave risco cardiovascular da PA, o alto nível de comprovação (de doença unilateral) antes do encaminhamento cirúrgico tem o resultado paradoxal de reduzir a aceitação de um procedimento que pode prolongar a vida. Um outro paradoxo é que a rígida divisão da AP em adenoma unilateral versus hiperplasia bilateral é provavelmente incorreta e que uma intervenção que não requeira a distinção pode, em etapas, vir a ser considerada a abordagem mais lógica para a cura da AP, com redução /prevenção do risco cardiovascular. A intervenção alternativa óbvia é a ablação seletiva de APA(s), poupando a maior parte da glândula adrenal adjacente. Várias publicações relatam o sucesso anedótico usando esta técnica. Os critérios de elegibilidade para ablação foram variáveis, mas geralmente os pacientes eram clinicamente inaptos ou recusaram a cirurgia. As taxas de sucesso, medidas como reversão das anormalidades bioquímicas do PA e resolução radiológica, foram altas. No entanto, houve poucos eventos adversos importantes. A maioria dos pacientes foi monitorada no hospital após os procedimentos, com estadias mais curtas do que os 2-3 dias típicos da maioria dos centros após a cirurgia laparoscópica.

Os investigadores desejam progredir da experiência com ablação percutânea e retroperitoneoscópica para uma abordagem que deve maximizar a facilidade e a aplicabilidade da ablação enquanto reduz o risco de eventos adversos. O resultado primário do estudo será a segurança. No entanto, ao final do estudo, os investigadores também precisam ter evidências suficientes de eficácia para justificar e orientar o desenho de um estudo subsequente de comparação multicêntrico.

População Pacientes com mais de 18 anos diagnosticados com adenoma produtor de aldosterona adrenal esquerda que atendem aos critérios das diretrizes de prática clínica da Endocrine Society para hiperaldosteronismo primário. A intervenção (ablação por radiofrequência endoscópica guiada por ultrassom) será oferecida àqueles inadequados para adrenolectomia esquerda, que não desejam cirurgia ou àqueles que atendem aos critérios para cirurgia, mas desejam consentir com a ablação por radiofrequência.

Projeto de estudo e intervenção Um estudo multicêntrico de fase 1 para determinar o estudo de segurança e eficácia da ablação guiada por ultrassom endoscópico como tratamento não cirúrgico e poupador adrenal para adenomas produtores de aldosterona. Trinta pacientes serão incluídos no estudo composto por três coortes de dez pacientes. As três coortes serão executadas sequencialmente com estágios sobrepostos, e a segurança dos primeiros seis pacientes em cada coorte/grupo será revisada antes do início do próximo grupo.

Os pacientes em potencial serão identificados por encaminhamentos para nossas clínicas especializadas em endocrinologia ou hipertensão. Uma vez identificados, os pacientes serão recrutados no St. Bartholomew's Hospital em uma visita de triagem, onde serão avaliados clinicamente, exames de sangue e de linha de base, como exame de urina e ECGs, e consentimento informado obtido para inscrição oficial no estudo.

As varreduras de PET CT de diagnóstico usando um traçador 11-C-Metomidato (ou um traçador alternativo, quando disponível) serão usadas para confirmação de adenoma(s) de Conn esquerdo. Alguns pacientes podem já ter feito essa investigação como parte de seu trabalho. Nesse caso, o PET CT não precisa ser repetido. As endoscopias do Grupo 1 (consulte a seção de elegibilidade para obter detalhes) serão gerenciadas no Research Endoscopy Suite dentro do Clinical Research Facility na UCLH. Supondo que o grupo 1 não seja problemático, o Barts Hospital iniciará as ablações no ano 2. A abordagem de dois locais maximiza a segurança, garante o recrutamento de 1 a 2 pacientes elegíveis por mês e fornece algumas percepções iniciais para a generalização da inovação.

Resultados e avaliação

As medidas de resultados primários

Haverá um endpoint co-primário hierárquico. A primeira co-primária é se os dados de resultado de segurança do paciente registrados estabelecem que não ocorre perfuração, infarto hemorrágico de órgãos principais. Isso será avaliado em 48 horas. O segundo endpoint coprimário é a eficácia, avaliada bioquimicamente 3 meses após a ablação. Isso será alcançado por:

• Relatórios precisos de eventos adversos;
• Avaliação clínica (histórico e exame) procurando características de perda de sangue, perfuração ou inflamação/infarto dos tecidos peri-adrenais;
• Exames de sangue para Hb, WBC e função renal, amilase, testes da função hepática, PCR; e.
• Urinálise para sangue e proteína.

As medidas de resultados secundários

A diferença das medições iniciais aos 3 e 6 meses após a ablação será medida usando os seguintes parâmetros clínicos, bioquímicos e radiológicos:

• Eletrólitos de plasma;,
• Relação aldosterona e renina aos 3 e 6 meses;
• PET CT 3 meses após ablação para desaparecimento radiológico, tamanho do diâmetro e medidas de SUV;.
• O uso reduzido ou cessação de medicação suplementar de potássio; e
• PA domiciliar (medida 3 leituras duas vezes ao dia durante 4 dias antes da consulta clínica). Redução ou interrupção do uso de medicamentos anti-hipertensivos

A avaliação da cura será realizada no local não envolvido no atendimento ao paciente. Isso estará sujeito à ratificação do comitê de segurança que não está envolvido no estudo.

Tamanho da amostra/tamanho do recrutamento Um tamanho de amostra de 30 pacientes será recrutado para o ensaio clínico. Essas análises estatísticas foram realizadas pelo Dr. Stephen Morant, da Universidade de Dundee (estatístico). Os pacientes serão identificados por meio de clínicas especializadas em endocrinologia/hipertensão e o recrutamento será feito no St Bartholomew's Hospital.

A intervenção

Inicialmente, a imagem do paciente (PET CT) será revisada em uma reunião multidisciplinar para confirmar o diagnóstico e adequação para tratamento por ablação por radiofrequência para um adenoma produtor de aldosterona esquerdo. Atualmente esta técnica só pode ser utilizada para a glândula adrenal esquerda devido à sua posição próxima ao estômago.

No dia do procedimento o paciente receberá anestesia geral ou sedação consciente para o tratamento. Um endoscópio com uma sonda de ultrassom na ponta será passado para o estômago ou intestino delgado para identificar o adenoma adrenal. Uma agulha fina é então inserida no adenoma através do endoscópio e seu conteúdo aspirado. As amostras serão enviadas ao laboratório para análises de rotina. Após a aspiração do adenoma, o paciente será submetido ao tratamento de ablação por radiofrequência guiada por ultrassom endoscópico (EUS-RFA). A sonda de radiofrequência será colocada no adenoma através da agulha. A agulha será ligeiramente retirada para que a sonda fique dentro do adenoma. Uma corrente de baixa potência de 10 Watts por 90 segundos será então aplicada à lesão em até 10 ocasiões para ablação do tumor. Prevê-se que o tratamento cause a destruição do adenoma.

Os 30 pacientes recrutados para este estudo precisarão permanecer no hospital por aproximadamente 48 horas após o tratamento. Uma tomografia computadorizada será realizada 24-48 horas após a ablação. Com base na experiência até agora, espera-se que os efeitos colaterais da ablação por radiofrequência sejam menores e que, em última análise, o tratamento seja realizado como um procedimento ambulatorial. Se nossa experiência inicial confirmar isso, os pacientes recrutados para este estudo podem receber alta no mesmo dia do tratamento, após avaliação da equipe médica. Os pacientes serão acompanhados em um, três e seis meses em ambulatório para reavaliação da pressão arterial e exames de sangue para verificar se o tratamento foi bem-sucedido, com repetição de PET CT antes da consulta. Exames de sangue também serão realizados no dia da consulta, como parte do atendimento padrão. Se o adenoma não tiver sido completamente removido em 3 meses, pode ser oferecido ao paciente um tratamento adicional com EUS-RFA.

Os pacientes serão solicitados a medir sua pressão arterial em casa 4 dias antes de cada visita do estudo com um monitor emprestado a eles durante o ensaio clínico. Além de verificar formalmente quaisquer efeitos adversos em cada visita clínica, os pacientes também foram solicitados a relatar quaisquer efeitos colaterais encontrados à equipe médica.

Gerenciamento da amostra A citologia da aspiração com agulha fina será enviada para coloração imuno-histoquímica. O DNA obtido será enviado para genotipagem.