Radiofrequente endoscopische ablatie met echografie: een niet-chirurgische behandeling voor aldosteronproducerende adenomen (FABULAS)

Primair hyperaldosteronisme (PA) is een van de meest voorkomende oorzaken van hypertensie. Geschat wordt dat het de hoofdoorzaak is bij 10% van alle patiënten met hypertensie en bij 20% van alle patiënten met resistente hypertensie. Conventioneel worden patiënten met PA 50:50 verdeeld in patiënten met een geneesbaar, unilateraal aldosteronproducerend adenoom (APA) en patiënten met bilaterale idiopathische bijnierhyperplasie (IAH).

Individuele clinici kunnen het redelijkerwijs onnodig achten om een ​​goedaardige aandoening te diagnosticeren waarvan de voorbereiding voor een operatie moeizaam kan zijn en waarvan de voordelen onzeker zijn. Artsen in de volksgezondheid zouden redelijkerwijs kunnen wanhopen bij een grote toename van de vraag naar schaarse chirurgische middelen, wanneer er geen langetermijnvergelijking van medische en chirurgische benaderingen is gemaakt. Toch wordt PA beschouwd als een subset van hypertensie met een hoog risico, met een geschatte 4- tot 12-voudige toename van cardiovasculaire complicaties in vergelijking met anderszins vergelijkbare patiënten met hypertensie. De American Endocrine Society Guidance beveelt aan dat, waar de middelen het toelaten, een unilaterale APA moet worden verwijderd om patiënten te beschermen tegen de langetermijngevolgen van een teveel aan aldosteron. Op dit moment worden de meeste APA's verwijderd door middel van een kijkoperatie, met een omzettingspercentage van 2% naar een open operatie.

Hoewel een dergelijke operatie wordt gerechtvaardigd door het ernstige cardiovasculaire risico van PA, heeft het hoge niveau van bewijs (van unilaterale ziekte) vóór chirurgische verwijzing het paradoxale resultaat dat het gebruik van een procedure die levensverlengend kan zijn, wordt verminderd. Een andere paradox is dat de rigide indeling van PA in unilateraal adenoom versus bilaterale hyperplasie waarschijnlijk onjuist is en dat een interventie die het onderscheid niet vereist, in fasen kan worden beschouwd als de meer logische benadering om PA te genezen, met reductie /preventie van cardiovasculair risico. De voor de hand liggende alternatieve interventie is selectieve ablatie van APA('s), waarbij het grootste deel van de aangrenzende bijnier wordt gespaard. Verschillende publicaties melden anekdotisch succes met behulp van deze techniek. De geschiktheidscriteria voor ablatie waren variabel, maar over het algemeen waren de patiënten medisch ongeschikt of weigerden ze een operatie te ondergaan. Succespercentages, gemeten als omkering van de biochemische afwijkingen van PA, en radiologische resolutie, waren hoog. Er waren echter weinig ernstige bijwerkingen. De meeste patiënten werden na de procedures in het ziekenhuis gecontroleerd, met een korter verblijf dan de 2-3 dagen die kenmerkend zijn voor de meeste centra na laparoscopische chirurgie.

De onderzoekers willen voortbouwen op de ervaring met percutane en retroperitoneoscopische ablatie naar een benadering die het gemak en de toepasbaarheid van ablatie moet maximaliseren en tegelijkertijd het risico op bijwerkingen moet verminderen. Het primaire resultaat van de studie zal veiligheid zijn. Aan het einde van het onderzoek moeten de onderzoekers echter ook voldoende bewijs hebben van de werkzaamheid om het ontwerp van een volgende multicenter vergelijkingsstudie te rechtvaardigen en te sturen.

Populatie Patiënten ouder dan 18 jaar met de diagnose linker bijnier aldosteronproducerend adenoom dat voldoet aan de criteria van de klinische praktijkrichtlijnen van de Endocrine Society voor primair hyperaldosteronisme. De ingreep (echo-geleide endoscopische radiofrequente ablatie) zal worden aangeboden aan diegenen die ongeschikt zijn voor linker adrenolectomie, die geen operatie willen, of diegenen die voldoen aan de criteria voor chirurgie, maar in willen stemmen met radiofrequente ablatie.

Opzet van onderzoek en interventie Een multicenter fase 1-onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van endoscopische echogeleide ablatie als een niet-chirurgische, bijniersparende behandeling voor aldosteronproducerende adenomen te bepalen. Dertig patiënten zullen worden ingeschreven in de studie, bestaande uit drie cohorten van tien patiënten. De drie cohorten zullen opeenvolgend worden uitgevoerd met overlappende stadia, en de veiligheid van de eerste zes patiënten in elk cohort/groep zal worden beoordeeld voordat de volgende groep begint.

Potentiële patiënten worden geïdentificeerd door verwijzingen naar onze gespecialiseerde endocriene of hypertensieklinieken. Zodra geïdentificeerde patiënten zullen worden gerekruteerd in het St. Bartholomew's Hospital voor een screeningbezoek, waar ze klinisch zullen worden beoordeeld, zullen bloedafnames en basisonderzoeken zoals urineonderzoek en ECG's worden uitgevoerd en zal geïnformeerde toestemming worden verkregen voor officiële inschrijving voor het onderzoek.

Diagnostische PET-CT-scans met behulp van een tracer 11-C-Metomidate (of een alternatieve tracer, indien beschikbaar) zullen worden gebruikt voor bevestiging van een linker Conn-adenoom (en). Sommige patiënten hebben dit onderzoek mogelijk al gehad als onderdeel van hun opwerking. Dan hoeft de PET-CT niet herhaald te worden. Groep 1's (zie subsidiabiliteitssectie voor details) endoscopieën zullen worden beheerd in de Research Endoscopy Suite binnen de Clinical Research Facility aan de UCLH. Ervan uitgaande dat groep 1 niet-problematisch is, zal het Barts Hospital in jaar 2 ablaties uitvoeren. De benadering op twee locaties maximaliseert de veiligheid, verzekert de rekrutering van 1-2 in aanmerking komende patiënten per maand en geeft vroeg inzicht in de generaliseerbaarheid van de innovatie.

Uitkomsten en beoordeling

De primaire uitkomstmaten

Er komt een hiërarchisch co-primair eindpunt. De eerste co-primary is of de geregistreerde uitkomstgegevens voor patiëntveiligheid aantonen dat perforatie, bloeding, infarct of belangrijke organen niet voorkomen. Dit wordt na 48 uur beoordeeld. Het tweede co-primaire eindpunt is werkzaamheid, biochemisch beoordeeld 3 maanden na ablatie. Dit zal worden bereikt door:

• Nauwkeurige rapportage van ongewenste voorvallen;
• Klinische beoordeling (geschiedenis en onderzoek) op zoek naar kenmerken van bloedverlies, perforatie of ontsteking/infarct van peri-adrenale weefsels;
• Bloedonderzoek voor Hb, WBC en nierfunctie, amylase, LFT's, CRP; en.
• Urineonderzoek voor bloed en eiwit.

De secundaire uitkomstmaten

Het verschil met basislijnmetingen 3 en 6 maanden na ablatie zal worden gemeten aan de hand van de volgende klinische, biochemische en radiologische parameters:

• Plasma-elektrolyten;,
• Aldosteron- en renineverhouding na 3 en 6 maanden;
• PET CT 3 maanden na ablatie voor radiologische verdwijning, diametergrootte en SUV-metingen;.
• Het minder gebruiken of stoppen van aanvullende kaliummedicatie; en
• Thuis BP (gemeten 3 metingen tweemaal per dag gedurende 4 dagen voorafgaand aan bezoek aan de kliniek). Vermindering van/of niet langer gebruik van antihypertensiva

Beoordeling van genezing zal worden uitgevoerd op de locatie die niet betrokken is bij de patiëntenzorg. Dit zal worden bekrachtigd door de veiligheidscommissie die niet betrokken is bij de studie.

Steekproefomvang / rekruteringsgrootte Een steekproefomvang van 30 patiënten zal worden gerekruteerd voor de klinische proef. Deze statistische analyses zijn uitgevoerd door dr. Stephen Morant, University of Dundee (statisticus). Patiënten zullen worden geïdentificeerd via gespecialiseerde endocriene/hypertensieklinieken en de werving zal plaatsvinden in het St Bartholomew's Hospital.

De interventie

In eerste instantie zal de beeldvorming van de patiënt (PET CT) worden beoordeeld tijdens een multidisciplinair overleg om de diagnose en geschiktheid voor behandeling door radiofrequente ablatie voor een aldosteronproducerend adenoom links te bevestigen. Momenteel kan deze techniek alleen worden gebruikt voor de linker bijnier vanwege de ligging nabij de maag.

Op de dag van de ingreep krijgt de patiënt voor de behandeling een algehele narcose of bewuste sedatie. Een endoscoop met een ultrasone sonde in de punt wordt in de maag of dunne darm gebracht om het bijnieradenoom te identificeren. Vervolgens wordt via de endoscoop een fijne naald in het adenoom gestoken en wordt de inhoud opgezogen. Monsters worden voor routineanalyse naar het laboratorium gestuurd. Na aspiratie van het adenoom ondergaat de patiënt een behandeling met endoscopische ultrageluidgeleide radiofrequente ablatie (EUS-RFA). De radiofrequente sonde wordt via de naald in het adenoom geplaatst. De naald wordt iets teruggetrokken zodat de sonde in het adenoom ligt. Vervolgens wordt gedurende 90 seconden een laag vermogen van 10 watt op de laesie toegepast om de tumor weg te nemen. Verwacht wordt dat de behandeling vernietiging van het adenoom zal veroorzaken.

De 30 patiënten die voor dit onderzoek zijn gerekruteerd, zullen na de behandeling ongeveer 48 uur in het ziekenhuis moeten blijven. Een CT-scan wordt 24-48 uur na de ablatie uitgevoerd. Op basis van de ervaring tot nu toe, wordt gehoopt dat de bijwerkingen van radiofrequente ablatie gering zullen zijn en dat de behandeling uiteindelijk zal worden uitgevoerd als een dagbehandeling. Als onze eerste ervaring dit bevestigt, kunnen patiënten die voor deze studie worden aangeworven op dezelfde dag als de behandeling worden ontslagen, na beoordeling door het medisch team. Patiënten zullen na één, drie en zes maanden worden gevolgd bij poliklinische patiënten om de bloeddruk en bloedtesten opnieuw te controleren om te controleren of de behandeling succesvol is geweest, met een herhaalde PET CT-scan voorafgaand aan de afspraak. Bloedonderzoek zal ook worden uitgevoerd op de dag van de afspraak, als onderdeel van de standaardzorg. Als het adenoom na 3 maanden nog niet volledig is verwijderd, kan de patiënt een nieuwe EUS-RFA-behandeling worden aangeboden.

Patiënten zullen worden gevraagd om 4 dagen voor elk studiebezoek thuis hun bloeddruk te meten met een monitor die hen tijdens de klinische proef wordt geleend. Naast het formeel controleren op eventuele nadelige effecten bij elk bezoek aan de kliniek, werd de patiënten ook gevraagd eventuele bijwerkingen aan het medische team te melden.

Monsterbeheer Cytologie van de fijne naaldaspiratie wordt verzonden voor immunohistochemische kleuring. Het verkregen DNA wordt verzonden voor genotypering.