Radiofrekvensendoskopisk ablasjon med ultralydveiledning: en ikke-kirurgisk behandling for aldosteronproduserende adenomer (FABULAS)

Primær hyperaldosteronisme (PA) er en av de vanligste årsakene til hypertensjon. Det anslås å være hovedårsaken hos 10 % av alle pasienter med hypertensjon og 20 % av alle pasienter med resistent hypertensjon. Konvensjonelt er pasienter med PA delt 50:50 i de med et herdbart, unilateralt aldosteronproduserende adenom (APA), og de med bilateral idiopatisk adrenal hyperplasi (IAH).

Individuelle klinikere kan med rimelighet anse det som unødvendig å diagnostisere en godartet tilstand hvis opparbeidelse for kirurgi kan være vanskelig, og fordelene usikre. Folkehelseleger kan med rimelighet fortvile over en stor økning i etterspørselen etter knappe kirurgiske ressurser, når langsiktig sammenligning av medisinske og kirurgiske tilnærminger ikke har blitt foretatt. Likevel betraktes PA som en høyrisiko-undergruppe av hypertensjon, med en estimert 4-12 ganger høyere frekvens av kardiovaskulære komplikasjoner sammenlignet med ellers sammenlignbare pasienter med hypertensjon. The American Endocrine Society Guidance anbefaler at der ressurser tillater det, bør en ensidig APA fjernes for å beskytte pasienter mot de langsiktige konsekvensene av overflødig aldosteron. For tiden fjernes de fleste APA-er ved nøkkelhullskirurgi, med en konverteringsrate på 2 % til åpen kirurgi.

Selv om slik kirurgi er rettferdiggjort av den alvorlige kardiovaskulære risikoen ved PA, har det høye bevisnivået (for ensidig sykdom) før kirurgisk henvisning det paradoksale resultatet at det reduserer bruken av en prosedyre som kan være livsforlengende. Et ytterligere paradoks er at den rigide inndelingen av PA i unilateral adenom vs bilateral hyperplasi sannsynligvis er feil, og at en intervensjon som ikke krever distinksjonen i etapper kan bli sett på som den mer logiske tilnærmingen til kurering av PA, med reduksjon /forebygging av kardiovaskulær risiko. Den åpenbare alternative intervensjonen er selektiv ablasjon av APA(er), som sparer det meste av den tilstøtende binyrene. Flere publikasjoner rapporterer anekdotisk suksess ved bruk av denne teknikken. Kvalifikasjonskriteriene for ablasjon var varierende, men generelt var pasientene medisinsk uegnet eller nektet å gjennomgå kirurgi. Suksessrater, målt som reversering av de biokjemiske abnormitetene til PA, og radiologisk oppløsning, var høye. Det var imidlertid få store uønskede hendelser. De fleste pasientene ble overvåket på sykehus etter prosedyrene, med kortere opphold enn de 2-3 dagene som er typiske for de fleste sentre etter laparoskopisk kirurgi.

Etterforskerne ønsker å gå videre fra erfaringen med perkutan og retroperitoneoskopisk ablasjon til en tilnærming som skal maksimere enkelheten og anvendeligheten av ablasjon samtidig som risikoen for uønskede hendelser reduseres. Det primære resultatet av studien vil være sikkerhet. Men ved slutten av studien må etterforskerne også ha tilstrekkelig bevis på effekt til å rettferdiggjøre og veilede utformingen av en påfølgende multisenter sammenligningsstudie.

Populasjon Pasienter over 18 år diagnostisert med venstre adrenal aldosteronproduserende adenom som oppfyller kriteriene fra Endocrine Society kliniske retningslinjer for primær hyperaldosteronisme. Intervensjonen (ultralydveiledet endoskopisk radiofrekvensablasjon) vil bli tilbudt de uegnet for venstre adrenolektomi, som ikke ønsker kirurgi, eller de som oppfyller kriteriene for kirurgi men ønsker å samtykke til radiofrekvensablasjon.

Design av studie og intervensjon En multisenter fase 1-studie for å bestemme sikkerhets- og effektstudien av endoskopisk ultralydveiledet ablasjon som en ikke-kirurgisk, binyrebesparende behandling for aldosteronproduserende adenomer. Tretti pasienter vil bli registrert i studien bestående av tre kohorter på ti pasienter. De tre kohortene vil kjøre sekvensielt med overlappende stadier, og sikkerheten til de første seks pasientene i hver kohort/gruppe vil bli gjennomgått før neste gruppe starter.

Potensielle pasienter vil bli identifisert ved henvisning til våre spesialiserte endokrine eller hypertensjonsklinikker. Når identifiserte pasienter vil bli rekruttert ved St. Bartholomew's Hospital i et screeningbesøk hvor de vil bli klinisk vurdert, blod og baseline undersøkelser som urinanalyse og EKG vil bli utført og informert samtykke oppnås for offisiell registrering i studien.

Diagnostiske PET CT-skanninger ved bruk av et sporstoff 11-C-Metomidate (eller et alternativt sporstoff, når tilgjengelig) vil bli brukt for bekreftelse av venstre Conn's adenom(er). Noen pasienter kan allerede ha hatt denne undersøkelsen som en del av opparbeidet. I så fall trenger ikke PET CT å gjentas. Gruppe 1s (se kvalifikasjonsseksjonen for detaljer) endoskopier vil bli administrert i Research Endoscopy Suite i Clinical Research Facility ved UCLH. Forutsatt at gruppe 1 ikke er problematisk, vil Barts Hospital igangsette ablasjoner i år 2. To-site-tilnærmingen maksimerer sikkerheten, sikrer rekruttering av 1-2 kvalifiserte pasienter per måned, og gir tidlig innsikt i generaliserbarheten av innovasjonen.

Utfall og vurdering

De primære resultatmålene

Det vil være et hierarkisk co-primært endepunkt. Den første co-primæren er om de registrerte pasientsikkerhetsdataene fastslår at perforering, blødningsinfarkt av større organer ikke forekommer. Dette vil bli vurdert til 48 timer. Det andre co-primære endepunktet er effekt, vurdert biokjemisk 3 måneder etter ablasjon. Dette vil bli oppnådd ved å:

• Nøyaktig rapportering av uønskede hendelser;
• Klinisk vurdering (historie og undersøkelse) på jakt etter trekk ved blodtap, perforering eller betennelse/infarkt i peri-adrenal vev;
• Blodprøver for Hb, WBC og nyrefunksjon, amylase, LFTs, CRP; og.
• Urinalyse for blod og protein.

De sekundære resultatmålene

Forskjellen fra baseline-målinger 3 og 6 måneder etter ablasjon vil bli målt ved å bruke følgende kliniske, biokjemiske og radiologiske parametere:

• Plasma elektrolytter;,
• Aldosteron- og reninforhold ved 3 og 6 måneder;
• PET CT 3 måneder etter ablasjon for radiologisk forsvinning, diameterstørrelse og SUV-målinger;.
• Redusert bruk eller opphør av supplerende kaliummedisin; og
• Hjemme-BP (målt 3 målinger to ganger daglig i 4 dager før klinikkbesøk). Reduksjon i/eller ikke lenger å ta antihypertensive medisiner

Vurdering av kur vil bli utført på stedet som ikke er involvert i pasientbehandling. Dette vil bli ratifisert av sikkerhetskomiteen som ikke er involvert i studien.

Prøvestørrelse / rekrutteringsstørrelse En prøvestørrelse på 30 pasienter vil bli rekruttert til den kliniske studien. Disse statistiske analysene er utført av Dr Stephen Morant, University of Dundee (statistiker). Pasienter vil bli identifisert gjennom spesialiserte endokrine/hypertensjonsklinikker og rekruttering vil skje ved St Bartholomew's Hospital.

Intervensjonen

I første omgang vil pasientens bildediagnostikk (PET CT) gjennomgås på et multidisiplinært møte for å bekrefte diagnosen og egnetheten for behandling med radiofrekvensablasjon for et venstre aldosteronproduserende adenom. Foreløpig kan denne teknikken bare brukes for venstre binyre på grunn av dens plassering nær magen.

På inngrepsdagen vil pasienten motta en generell anestesi eller bevisst sedering for behandlingen. Et endoskop med en ultralydsonde i tuppen føres inn i magen eller tynntarmen for å identifisere binyreadenomet. En fin nål settes deretter inn i adenomet via endoskopet og innholdet suges opp. Prøver vil bli sendt til laboratoriet for rutineanalyse. Etter aspirasjon av adenomet vil pasienten gjennomgå behandling med endoskopisk ultralydveiledet radiofrekvensablasjon (EUS-RFA). Radiofrekvenssonden vil bli plassert inn i adenomen via nålen. Nålen vil trekkes litt tilbake slik at sonden ligger innenfor adenomet. En laveffektstrøm på 10 watt i 90 sekunder vil deretter påføres lesjonen ved opptil 10 anledninger for å fjerne svulsten. Det forventes at behandlingen vil føre til ødeleggelse av adenomet.

De 30 pasientene som ble rekruttert til denne studien, må ligge på sykehus i omtrent 48 timer etter behandling. En CT-skanning vil bli utført 24-48 timer etter ablasjon. Basert på erfaringene så langt håper man at bivirkningene av radiofrekvensablasjon vil være mindre og at behandlingen til syvende og sist vil bli utført som en dagsaksprosedyre. Hvis vår første erfaring bekrefter dette, kan pasienter rekruttert til denne studien bli utskrevet samme dag som behandlingen, etter gjennomgang av det medisinske teamet. Pasienter vil bli fulgt opp etter én, tre og seks måneder i poliklinisk behandling for å kontrollere blodtrykk og blodprøver for å sjekke om behandlingen har vært vellykket, med en gjentatt PET CT-skanning før avtalen. Det vil også bli tatt blodprøver på møtedagen, som en del av standardbehandlingen. Hvis adenomet ikke er fullstendig ablatert etter 3 måneder, kan pasienten tilbys ytterligere EUS-RFA-behandling.

Pasienter vil bli bedt om å måle blodtrykket hjemme 4 dager før hvert studiebesøk med en monitor utlånt til dem mens de er på den kliniske studien. I tillegg til å formelt sjekke for eventuelle bivirkninger ved hvert klinikkbesøk, ble pasientene også bedt om å rapportere eventuelle bivirkninger til det medisinske teamet.

Prøvebehandling Cytologi fra finnålsaspirasjonen vil bli sendt til immunhistokjemifarging. Innhentet DNA vil bli sendt for genotyping.