Ablación endoscópica por radiofrecuencia guiada por ultrasonido: tratamiento no quirúrgico de los adenomas productores de aldosterona (FABULAS)

El hiperaldosteronismo primario (AP) es una de las causas más frecuentes de hipertensión. Se estima que es la causa principal en el 10% de todos los pacientes con hipertensión y en el 20% de todos los pacientes con hipertensión resistente. Convencionalmente, los pacientes con AP se dividen 50:50 en aquellos con un adenoma productor de aldosterona (APA) unilateral curable y aquellos con hiperplasia suprarrenal idiopática (IAH) bilateral.

Los médicos individuales pueden razonablemente considerar innecesario diagnosticar una condición benigna cuyo tratamiento para la cirugía puede ser arduo y los beneficios inciertos. Los médicos de salud pública podrían razonablemente desesperarse ante un gran aumento en la demanda de los escasos recursos quirúrgicos, cuando no se han realizado comparaciones a largo plazo de los enfoques médicos y quirúrgicos. Sin embargo, la AP se considera un subconjunto de hipertensión de alto riesgo, con una tasa estimada de exceso de complicaciones cardiovasculares de 4 a 12 veces en comparación con pacientes comparables con hipertensión. La Guía de la Sociedad Estadounidense de Endocrinología recomienda que, cuando los recursos lo permitan, se elimine un APA unilateral para proteger a los pacientes de las consecuencias a largo plazo del exceso de aldosterona. En la actualidad, la mayoría de los APA se eliminan mediante cirugía mínimamente invasiva, con una tasa de conversión del 2% a cirugía abierta.

Si bien dicha cirugía está justificada por el grave riesgo cardiovascular de la AP, el alto nivel de prueba (de enfermedad unilateral) antes de la derivación quirúrgica tiene el resultado paradójico de reducir la aceptación de un procedimiento que puede prolongar la vida. Otra paradoja es que la división rígida de AP en adenoma unilateral e hiperplasia bilateral probablemente sea incorrecta y que una intervención que no requiera la distinción puede, por etapas, llegar a considerarse como el enfoque más lógico para curar la AP, con reducción /prevención del riesgo cardiovascular. La intervención alternativa obvia es la ablación selectiva de APA(s), preservando la mayor parte de la glándula suprarrenal adyacente. Varias publicaciones reportan éxito anecdótico usando esta técnica. Los criterios de elegibilidad para la ablación fueron variables, pero en general los pacientes no estaban en condiciones médicas o se negaron a someterse a la cirugía. Las tasas de éxito, medidas como reversión de las anomalías bioquímicas de la PA y resolución radiológica, fueron altas. Sin embargo, hubo pocos eventos adversos importantes. La mayoría de los pacientes fueron monitoreados en el hospital después de los procedimientos, con estadías más cortas que los 2-3 días típicos de la mayoría de los centros después de la cirugía laparoscópica.

Los investigadores desean pasar de la experiencia con la ablación percutánea y retroperitoneoscópica a un enfoque que debería maximizar la facilidad y la aplicabilidad de la ablación al tiempo que reduce el riesgo de eventos adversos. El resultado principal del estudio será la seguridad. Sin embargo, al final del estudio, los investigadores también deben tener suficiente evidencia de eficacia para justificar y guiar el diseño de un ensayo de comparación multicéntrico posterior.

Población Pacientes mayores de 18 años diagnosticados con adenoma productor de aldosterona suprarrenal izquierda que cumplen los criterios de las guías de práctica clínica de la Endocrine Society para hiperaldosteronismo primario. La intervención (ablación por radiofrecuencia endoscópica guiada por ecografía) se ofrecerá a aquellos que no sean aptos para la adrenolectomía izquierda, que no quieran cirugía, o que cumplan los criterios para la cirugía pero deseen dar su consentimiento para la ablación por radiofrecuencia.

Diseño del estudio e intervención Estudio multicéntrico de fase 1 para determinar la seguridad y eficacia de la ablación endoscópica guiada por ecografía como tratamiento no quirúrgico y conservador de las suprarrenales para los adenomas productores de aldosterona. Treinta pacientes se inscribirán en el estudio compuesto por tres cohortes de diez pacientes. Las tres cohortes se ejecutarán secuencialmente con etapas superpuestas, y la seguridad de los primeros seis pacientes en cada cohorte/grupo se revisará antes de que comience el siguiente grupo.

Los pacientes potenciales serán identificados mediante derivaciones a nuestras clínicas especializadas en Endocrinología o Hipertensión. Una vez identificados, los pacientes serán reclutados en el St. Bartholomew's Hospital en una visita de selección donde serán evaluados clínicamente, se realizarán análisis de sangre e investigaciones iniciales, como análisis de orina y ECG, y se obtendrá el consentimiento informado para la inscripción oficial en el estudio.

Se usarán tomografías PET CT de diagnóstico con un trazador 11-C-Metomidato (o un trazador alternativo, cuando esté disponible) para confirmar los adenomas de Conn izquierdos. Es posible que algunos pacientes ya hayan tenido esta investigación como parte de su trabajo. Si es así, no es necesario repetir la PET CT. Las endoscopias del Grupo 1 (consulte la sección de elegibilidad para obtener detalles) se administrarán en la Suite de endoscopia de investigación dentro del Centro de investigación clínica en UCLH. Suponiendo que el grupo 1 no sea problemático, Barts Hospital iniciará las ablaciones en el año 2. El enfoque de dos sitios maximiza la seguridad, asegura el reclutamiento de 1-2 pacientes elegibles por mes y brinda una idea temprana de la generalización de la innovación.

Resultados y evaluación

Las medidas de resultado primarias

Habrá un criterio de valoración coprimario jerárquico. El primer co-principal es si los datos de resultados de seguridad del paciente registrados establecen que no ocurre perforación, hemorragia, infarto de los órganos principales. Esto se evaluará a las 48 horas. El segundo criterio de valoración coprimario es la eficacia, evaluada bioquímicamente 3 meses después de la ablación. Esto se logrará mediante:

• Informes precisos de eventos adversos;
• Evaluación clínica (antecedentes y examen) en busca de características de pérdida de sangre, perforación o inflamación/infarto de los tejidos periadrenales;
• Exámenes de sangre para Hb, WBC y función renal, amilasa, LFT, CRP; y.
• Análisis de orina para sangre y proteínas.

Las medidas de resultado secundarias

La diferencia con las mediciones iniciales a los 3 y 6 meses después de la ablación se medirá utilizando los siguientes parámetros clínicos, bioquímicos y radiológicos:

• electrolitos plasmáticos;
• Relación aldosterona y renina a los 3 y 6 meses;
• PET CT 3 meses post ablación para desaparición radiológica, tamaño de diámetro y medidas de SUV;.
• El uso reducido o el cese de la medicación suplementaria con potasio; y
• PA en el hogar (medida 3 lecturas dos veces al día durante los 4 días anteriores a la visita a la clínica).

La evaluación de la curación se realizará en el sitio que no participe en la atención del paciente. Esto estará sujeto a la ratificación por parte del comité de seguridad que no está involucrado en el estudio.

Tamaño de la muestra/tamaño del reclutamiento Se reclutará un tamaño de muestra de 30 pacientes para el ensayo clínico. Estos análisis estadísticos han sido realizados por el Dr. Stephen Morant, Universidad de Dundee (estadístico). Los pacientes se identificarán a través de clínicas especializadas en endocrinología/hipertensión y el reclutamiento se realizará en el St Bartholomew's Hospital.

La intervención

Inicialmente, se revisarán las imágenes del paciente (PET CT) en una reunión multidisciplinaria para confirmar el diagnóstico y la idoneidad del tratamiento mediante ablación por radiofrecuencia para un adenoma productor de aldosterona izquierdo. Actualmente esta técnica solo se puede utilizar para la glándula suprarrenal izquierda debido a su posición cerca del estómago.

El día del procedimiento el paciente recibirá anestesia general o sedación consciente para el tratamiento. Se pasará un endoscopio con una sonda de ultrasonido en la punta al estómago o al intestino delgado para identificar el adenoma suprarrenal. Luego se inserta una aguja fina en el adenoma a través del endoscopio y se aspira su contenido. Las muestras se enviarán al laboratorio para análisis de rutina. Después de la aspiración del adenoma, el paciente se someterá a un tratamiento de ablación por radiofrecuencia guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-RFA). La sonda de radiofrecuencia se colocará en el adenoma a través de la aguja. La aguja se retirará ligeramente para que la sonda quede dentro del adenoma. A continuación, se aplicará a la lesión una corriente de baja potencia de 10 vatios durante 90 segundos hasta en 10 ocasiones para extirpar el tumor. Se prevé que el tratamiento provocará la destrucción del adenoma.

Los 30 pacientes reclutados para este estudio deberán permanecer en el hospital durante aproximadamente 48 horas después del tratamiento. Se realizará una tomografía computarizada 24 a 48 horas después de la ablación. Sobre la base de la experiencia hasta el momento, se espera que los efectos secundarios de la ablación por radiofrecuencia sean menores y que, en última instancia, el tratamiento se realice como un procedimiento ambulatorio. Si nuestra experiencia inicial así lo confirma, los pacientes reclutados para este estudio podrán ser dados de alta el mismo día del tratamiento, previa revisión por parte del equipo médico. Los pacientes serán seguidos al mes, tres y seis meses en forma ambulatoria para volver a controlar la presión arterial y los análisis de sangre para comprobar si el tratamiento ha sido exitoso, con una repetición de la tomografía PET CT antes de la cita. También se realizarán análisis de sangre el día de la cita, como parte de la atención estándar. Si el adenoma no se ha extirpado por completo a los 3 meses, se puede ofrecer al paciente un tratamiento EUS-RFA adicional.

Se les pedirá a los pacientes que midan su presión arterial en casa 4 días antes de cada visita del estudio con un monitor que se les prestará durante el ensayo clínico. Además de verificar formalmente cualquier efecto adverso en cada visita a la clínica, también se les pidió a los pacientes que informaran al equipo médico sobre cualquier efecto secundario encontrado.

Manejo de muestras La citología de la aspiración con aguja fina se enviará para tinción inmunohistoquímica. El ADN obtenido se enviará para su genotipado.