Ablazione endoscopica con radiofrequenza con guida ecografica: un trattamento non chirurgico per gli adenomi che producono aldosterone (FABULAS)

L'iperaldosteronismo primario (PA) è una delle cause più comuni di ipertensione. Si stima che sia la causa principale nel 10% di tutti i pazienti con ipertensione e nel 20% di tutti i pazienti con ipertensione resistente. Convenzionalmente, i pazienti con PA sono divisi 50:50 in quelli con adenoma monolaterale produttore di aldosterone (APA) curabile e quelli con iperplasia surrenale idiopatica bilaterale (IAH).

I singoli medici possono ragionevolmente ritenere non necessario diagnosticare una condizione benigna il cui iter per la chirurgia può essere arduo e i benefici incerti. I medici della sanità pubblica potrebbero ragionevolmente disperarsi di fronte a un forte aumento della domanda di scarse risorse chirurgiche, quando non è stato intrapreso un confronto a lungo termine tra approcci medici e chirurgici. Eppure la PA è considerata un sottogruppo ad alto rischio di ipertensione, con un tasso di complicanze cardiovascolari stimato in eccesso di 4-12 volte rispetto a pazienti altrimenti comparabili con ipertensione. L'American Endocrine Society Guidance raccomanda che, laddove le risorse lo consentano, un APA unilaterale dovrebbe essere rimosso per proteggere i pazienti dalle conseguenze a lungo termine dell'eccesso di aldosterone. Al momento, la maggior parte degli APA viene rimossa mediante chirurgia a buco della serratura, con un tasso di conversione del 2% in chirurgia a cielo aperto.

Sebbene tale intervento chirurgico sia giustificato dal grave rischio cardiovascolare di PA, l'elevato livello di evidenza (di malattia unilaterale) prima del rinvio chirurgico ha l'esito paradossale di ridurre l'adozione di una procedura che può prolungare la vita. Un ulteriore paradosso è che la rigida divisione dell'AP in adenoma monolaterale vs iperplasia bilaterale è probabilmente errata e che un intervento che non richiede la distinzione può, per fasi, venire considerato come l'approccio più logico alla cura dell'AP, con riduzione /prevenzione del rischio cardiovascolare. L'ovvio intervento alternativo è l'ablazione selettiva di APA(s), risparmiando la maggior parte della ghiandola surrenale adiacente. Diverse pubblicazioni riportano un successo aneddotico utilizzando questa tecnica. I criteri di ammissibilità per l'ablazione erano variabili, ma generalmente i pazienti erano clinicamente non idonei o rifiutavano di sottoporsi a intervento chirurgico. Le percentuali di successo, misurate come inversione delle anomalie biochimiche della PA e risoluzione radiologica, erano elevate. Tuttavia, ci sono stati pochi eventi avversi importanti. La maggior parte dei pazienti è stata monitorata in ospedale dopo le procedure, con degenze più brevi rispetto ai 2-3 giorni tipici della maggior parte dei centri dopo la chirurgia laparoscopica.

I ricercatori desiderano progredire dall'esperienza con l'ablazione percutanea e retroperitoneoscopica a un approccio che dovrebbe massimizzare la facilità e l'applicabilità dell'ablazione riducendo al contempo il rischio di eventi avversi. L'esito primario dello studio sarà la sicurezza. Tuttavia, entro la fine dello studio, i ricercatori devono anche disporre di prove di efficacia sufficienti per giustificare e guidare la progettazione di un successivo studio comparativo multicentrico.

Popolazione Pazienti di età superiore ai 18 anni con diagnosi di aldosterone surrenale sinistro che produce adenoma che soddisfano i criteri delle linee guida di pratica clinica della Endocrine Society per l'iperaldosteronismo primario. L'intervento (ablazione endoscopica con radiofrequenza guidata da ultrasuoni) sarà offerto a coloro che non sono idonei per l'adrenolectomia sinistra, che non desiderano un intervento chirurgico oa coloro che soddisfano i criteri per l'intervento chirurgico ma desiderano acconsentire all'ablazione con radiofrequenza.

Disegno dello studio e intervento Uno studio multicentrico di fase 1 per determinare la sicurezza e lo studio di efficacia dell'ablazione endoscopica ecoguidata come trattamento non chirurgico risparmiatore di surrene per gli adenomi che producono aldosterone. Trenta pazienti saranno arruolati nello studio composto da tre coorti di dieci pazienti. Le tre coorti verranno eseguite in sequenza con fasi sovrapposte e la sicurezza dei primi sei pazienti in ciascuna coorte/gruppo verrà riesaminata prima dell'inizio del gruppo successivo.

I potenziali pazienti saranno identificati mediante rinvio alle nostre cliniche specializzate in endocrinologia o ipertensione. Una volta identificati, i pazienti verranno reclutati presso il St. Bartholomew's Hospital in una visita di screening dove saranno valutati clinicamente, verranno eseguiti esami del sangue e di base come analisi delle urine ed ECG e verrà ottenuto il consenso informato per l'arruolamento ufficiale nello studio.

Le scansioni diagnostiche PET CT che utilizzano un tracciante 11-C-Metomidate (o un tracciante alternativo, se disponibile) verranno utilizzate per la conferma di uno o più adenomi di Conn sinistro. Alcuni pazienti potrebbero aver già avuto questa indagine come parte del loro lavoro. In tal caso non è necessario ripetere la TC PET. Le endoscopie del gruppo 1 (vedere la sezione sull'idoneità per i dettagli) saranno gestite nella Research Endoscopy Suite all'interno della Clinical Research Facility presso l'UCLH. Supponendo che il gruppo 1 non sia problematico, il Barts Hospital avvierà le ablazioni nell'anno 2. L'approccio a due siti massimizza la sicurezza, assicura il reclutamento di 1-2 pazienti idonei al mese e fornisce alcune prime informazioni sulla generalizzabilità dell'innovazione.

Risultati e valutazione

Le misure di esito primario

Ci sarà un endpoint co-primario gerarchico. Il primo co-primario è se i dati sugli esiti registrati sulla sicurezza del paziente stabiliscono che non si verificano perforazione, emorragia, infarto degli organi principali. Questo sarà valutato a 48 ore. Il secondo endpoint co-primario è l'efficacia, valutata biochimicamente a 3 mesi dall'ablazione. Questo sarà raggiunto da:

• Segnalazione accurata degli eventi avversi;
• Valutazione clinica (anamnesi ed esame) alla ricerca di caratteristiche di perdita di sangue, perforazione o infiammazione/infarto dei tessuti peri-surrenali;
• Esami del sangue per Hb, WBC e funzione renale, amilasi, LFT, CRP; e.
• Analisi delle urine per sangue e proteine.

Le misure di risultato secondario

La differenza rispetto alle misurazioni basali a 3 e 6 mesi dopo l'ablazione sarà misurata utilizzando i seguenti parametri clinici, biochimici e radiologici:

• Elettroliti plasmatici;,
• Rapporto aldosterone e renina a 3 e 6 mesi;
• PET CT 3 mesi dopo l'ablazione per scomparsa radiologica, dimensioni del diametro e misurazioni SUV;.
• L'uso ridotto o la cessazione di farmaci supplementari a base di potassio; e
• PA domiciliare (misurata 3 letture due volte al giorno per 4 giorni prima della visita clinica). Riduzione/o cessazione dell'assunzione di farmaci antipertensivi

La valutazione della cura verrà eseguita presso il sito non coinvolto nella cura del paziente. Questo sarà soggetto a ratifica da parte del comitato per la sicurezza che non è coinvolto nello studio.

Dimensione del campione / dimensione del reclutamento Una dimensione del campione di 30 pazienti sarà reclutata per la sperimentazione clinica. Queste analisi statistiche sono state eseguite dal dottor Stephen Morant, Università di Dundee (statistico). I pazienti saranno identificati attraverso cliniche specializzate in endocrino / ipertensione e il reclutamento avverrà presso il St Bartholomew's Hospital.

L'intervento

Inizialmente l'imaging del paziente (PET CT) sarà riesaminato in un incontro multidisciplinare per confermare la diagnosi e l'idoneità al trattamento mediante ablazione con radiofrequenza per un adenoma sinistro che produce aldosterone. Attualmente questa tecnica può essere utilizzata solo per la ghiandola surrenale sinistra a causa della sua posizione vicino allo stomaco.

Il giorno della procedura il paziente riceverà un'anestesia generale o sedazione cosciente per il trattamento. Un endoscopio con una sonda ecografica nella punta verrà passato nello stomaco o nell'intestino tenue per identificare l'adenoma surrenalico. Un ago sottile viene quindi inserito nell'adenoma tramite l'endoscopio e il suo contenuto viene aspirato. I campioni verranno inviati al laboratorio per le analisi di routine. Dopo l'aspirazione dell'adenoma, il paziente verrà sottoposto a trattamento di ablazione endoscopica con radiofrequenza guidata da ultrasuoni (EUS-RFA). La sonda a radiofrequenza verrà inserita nell'adenoma tramite l'ago. L'ago verrà ritirato leggermente in modo che la sonda si trovi all'interno dell'adenoma. Una corrente a bassa potenza di 10 Watt per 90 secondi verrà quindi applicata alla lesione in un massimo di 10 occasioni per l'ablazione del tumore. Si prevede che il trattamento provocherà la distruzione dell'adenoma.

I 30 pazienti reclutati per questo studio dovranno rimanere in ospedale per circa 48 ore dopo il trattamento. Verrà eseguita una scansione TC 24-48 ore dopo l'ablazione. Sulla base dell'esperienza fino ad ora, si spera che gli effetti collaterali dell'ablazione con radiofrequenza siano minori e che alla fine il trattamento venga eseguito come procedura ambulatoriale. Se la nostra esperienza iniziale lo conferma, i pazienti reclutati per questo studio possono essere dimessi lo stesso giorno del trattamento, previa revisione da parte del team medico. I pazienti saranno seguiti a uno, tre e sei mesi in regime ambulatoriale per ricontrollare la pressione arteriosa e gli esami del sangue per verificare se il trattamento ha avuto successo, con una scansione PET CT ripetuta prima dell'appuntamento. Gli esami del sangue verranno eseguiti anche il giorno dell'appuntamento, come parte delle cure standard. Se l'adenoma non è stato completamente ablato a 3 mesi, al paziente può essere offerto un ulteriore trattamento EUS-RFA.

Ai pazienti verrà chiesto di misurare la pressione sanguigna a casa 4 giorni prima di ogni visita di studio con un monitor prestato loro durante la sperimentazione clinica. Oltre a controllare formalmente eventuali effetti avversi ad ogni visita clinica, ai pazienti è stato anche chiesto di segnalare eventuali effetti collaterali riscontrati all'équipe medica.

Gestione del campione La citologia dall'aspirazione con ago sottile verrà inviata per la colorazione immunoistochimica. Il DNA ottenuto sarà inviato per la genotipizzazione.