HDR brachyterapie jako monoterapie rakoviny prostaty s nízkým a středním rizikem (BRP2)

ÚVOD:

Pro nízké a střední riziko rakoviny prostaty je k dispozici několik způsobů radioterapie, přičemž všechny mají podobné výsledky v oblasti biochemické kontroly a toxicity. Mezi nimi brachyterapie spočívá v implantaci radioaktivních zdrojů přímo do prostaty. Díky rychlému dávkování/aplikaci brachyterapie je dávka ozáření méně poškozující sousední orgány. Toto specifické chování při brachyterapii může zlepšit kontrolu nad rakovinou a zároveň snížit toxicitu.

Brachyterapeutická léčba může být aplikována pomocí vysoké dávky (HDR), zatímco v tomto okamžiku jsou katétry implantovány do prostaty a vyjmuty ihned po léčbě (10-15 minut). Dávka HDR brachyterapie je koherentnější než LDR brachyterapie, protože není vystavena riziku ztráty nebo migrace jejího zdroje, ani změn velikosti prostaty v důsledku otoku nebo smrštění po implantaci. Přesnější a reprodukovatelné pokrytí dávky je dosaženo s lepším zachováním močové trubice, močového měchýře a konečníku.

Několik autorů zkoumá HDR brachyterapii a srovnává dávky a počet frakcí různých léčebných plánů.

Morton a kol. zkoumali použití jediné frakce 15 Gray HDR s externí radiační terapií (EBRT) pro léčbu středního rizika. Vyšetřovatelé zjistili míru přežití bez progrese vyšší než 95 % po 5 letech sledování, což v současnosti činí tento léčebný plán více používaným.

Protože vyšetřovatelé již mají dobrou míru kontroly s LDR brachyterapií u karcinomů s nízkým a středním rizikem s nižší mírou toxicity, začali vyšetřovatelé zpochybňovat potřebu doplňkové externí radioterapie. Kromě těchto rychlostí má HDR brachyterapie další výhody, jako je: Zdravotnický personál není vystaven ozařování, na těle pacienta nezůstává žádný zdroj záření, doba léčby se zkracuje z několika měsíců na několik minut a lépe se využívá rozložení dávek, protože schopnost přesně ovládat polohu zdroje během léčby.

HDR brachyterapie se obvykle podává s malým počtem frakcí, ale optimální počet frakcí pro monoterapii HDR není znám. Většina výzkumníků předepisuje 4 až 6 zlomků s 6hodinovým intervalem mezi zlomky. Katétry jsou ponechány na místě a léčba trvá dva až několik dní, což nevyhnutelně vyžaduje hospitalizaci pacienta. Další možnou nepříjemností je možné posunutí katétrů mezi frakcemi, což vede k ověřování a opravám před výdejem každé frakce. Pokus o snížení počtu frakcí a podání dostatečné dávky je studován v několika institucích. Dávka nesouvisí pouze s účinností léčby, ale také s toxicitou, která s ní souvisí.

Účelem této studie je vyhodnotit vysokodávkovou brachyterapii (HDR) (1 vs 2 frakce na jediném implantátu) jako monoterapii pro léčbu karcinomu prostaty s nízkým a středním rizikem. Jedna frakční HDR brachyterapie bude aplikována v jedné dávce 19,5 Gy, zatímco dvě frakce budou aplikovány ve dvou frakcích po 14,5 Gy (celková dávka 29 Gy), obě při jednom implantačním postupu. Toto hodnocení bude probíhat v rámci jedné instituce jako fáze II randomizované klinické studie (RTC).

Hypotéza:

HDR brachyterapie jako monoterapie podávaná v jedné nebo dvou frakcích (jedna frakce 19,5 Gy nebo dvě frakce 14,5 Gy) je dobře tolerována a účinná v léčbě karcinomů prostaty s nízkým a středním rizikem.

Cíle:

Primární cíl:

Cílem této studie je zhodnotit akutní (časnou) toxicitu (genitourinární a gastrointestinální) HDR brachyterapie (1 vs 2 frakce na jediném implantátu) jako monoterapii pro karcinom prostaty s nízkým a středním rizikem.

Sekundární cíle:

• Změřte celkové přežití a míru přežití bez progrese
• Vyhodnoťte vývoj mezinárodního skóre symptomů prostaty (IPSS) a dobu návratu k výchozí hodnotě.
• Vyhodnoťte pozdní změny genitourinární a gastrointestinální toxicity měřené skóre RTOG a CTCAE v4
• Vyhodnoťte biochemické selhání
• Vyhodnoťte míru erektilní dysfunkce
• Zkoumejte souvislosti mezi dozimetrickými parametry a toxicitou
• Zkoumejte souvislosti mezi parametry iUrethra a toxicitou
• Posoudit změny v kvalitě života pacientů - EORTC QLQ-C30

METODY:

Výběr a randomizace pacienta:

Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou popsána jinde. Jakmile pacienti splní všechna výběrová kritéria, budou randomizováni mezi jedno ze 2 ramen studie (1 nebo 2 frakce) systémem uzavřených obalů.

Léčba:

Pacienti podstoupí předoperační standardní péči. Zákrok bude prováděn v regionální anestezii za sterilních podmínek; Zavede se Foleyův močový katétr, který pomůže ohraničení močové trubice. Močový měchýř se vyprázdní a katétr se upne. Transrektální ultrazvuk (TRUS) povede k umístění transperineálních katétrů. Počet dočasných intersticiálních katétrů bude vycházet z velikosti a tvaru prostaty (bude implantováno minimálně 16 katétrů).

Optimalizace léčebného plánu bude provedena pomocí Oncentra (Elekta) na základě MRI zobrazení provedeného po implantaci. Budou ohraničeny následující obrysy: prostata, močový katétr (močová trubice), močová trubice, jak je vidět na MRI (iUrethra), konečník a močový měchýř. Katétry budou přestavěny na plánovací systém. Výpočty dávky budou provedeny zpětným plánováním. Po ošetření budou katetry odstraněny a pacient bude převezen na dospávací pokoj. Pacient bude po zotavení poslán domů s močovým katétrem. Močový katétr bude odebrán den poté.

Pacienti, kteří dostávají dvě frakce, podstoupí CT sken před druhou frakcí, pokud je nutné katétry přemístit, budou provedeny příslušné úpravy pro optimalizaci distribuce dávek a korekci případných změn v dozimetrii implantátu.

Hodnocení pacienta:

Po ukončení léčby budou pacienti sledováni za 1, 3 a 6 týdnů, 3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců a poté každých 6 měsíců až do 5. roku. PSA, IPSS, IIEF5 a EORTC QLQ-C30 budou splněny během sledování -up schůzky.

Postupy u biochemické recidivy budou na uvážení ošetřujícího lékaře.

Nové biopsie nebudou prováděny, pokud je podezření na lokální recidivu a je pozitivní metastatické vyšetření (CT břišní pánve, kostní scintigrafie). Nicméně v případě podezření na místní nebo vzdálenou recidivu bude provedeno šetření.

Statistika:

Předpokladem je, že pro každé rameno bude pravděpodobnost rozdílu směrodatné odchylky vyšší než 0,5 močové toxicity za jeden rok ve srovnání s výchozí hodnotou bude nižší nebo rovna našim současným standardům.

Velikost vzorku:

K detekci tohoto rozdílu byl použit test proporcí se softwarem NCSS / PASS. Velikost vzorku byla odhadnuta na 180 pacientů (90 na rameno), počítáno s 99% silou a hladinou významnosti 0,05 (one-tail test). Vzhledem k 10% nezpůsobilosti je požadovaná velikost vzorku 200 pacientů (100 na rameno).

Statistická analýza:

Statistická analýza bude provedena v softwarovém balíku SAS 9.3. Budou použita opakovaná měření Anova (Mixed Models) a regresní logistické regresní modely (GEE: Generalized Estimation Equations).

Tyto multivariační modely nám umožní určit potenciální asociace mezi našimi závislými proměnnými a zároveň kontrolovat co nejvíce sociodemografické faktory a zejména potenciálně matoucí klinické proměnné.