HDR-Brachytherapie als Monotherapie bei Prostatakrebs mit niedrigem und mittlerem Risiko (BRP2)

EINFÜHRUNG:

Für Prostatakrebs mit niedrigem und mittlerem Risiko stehen mehrere Modalitäten der Strahlentherapie zur Verfügung, alle mit ähnlichen Ergebnissen bei der biochemischen Kontrolle und Toxizität. Darunter besteht die Brachytherapie in der Implantation radioaktiver Quellen direkt in die Prostata. Durch die schnelle Dosisaufnahme/Anwendung der Brachytherapie ist die Bestrahlungsdosis weniger schädlich für benachbarte Organe. Dieses spezifische Verhalten der Brachytherapie kann die Krebskontrolle verbessern und gleichzeitig Toxizitäten reduzieren.

Die Brachytherapie-Behandlung kann durch Hochdosisleistung (HDR) erfolgen, während zu diesem Zeitpunkt Katheter in die Prostata implantiert und direkt nach der Behandlung (10-15 Minuten) entnommen werden. Die HDR-Brachytherapie-Dosis ist kohärenter als die LDR-Brachytherapie, da sie nicht dem Risiko eines Verlusts oder einer Migration ihrer Quelle unterliegt, noch der Variation der Prostatagröße aufgrund von Schwellung oder Schrumpfung nach der Implantation. Eine genauere und reproduzierbare Dosisabdeckung wird durch eine bessere Schonung von Harnröhre, Blase und Rektum erreicht.

Mehrere Autoren untersuchen die HDR-Brachytherapie und vergleichen Dosen und die Anzahl der Fraktionen der verschiedenen Behandlungspläne.

Mortonet al. untersuchten die Verwendung einer einzelnen Fraktion von 15 Gray HDR mit externer Strahlentherapie (EBRT) zur Behandlung von mittlerem Risiko. Die Forscher fanden eine progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 95 % nach 5 Jahren Nachbeobachtung, was diesen Behandlungsplan zu diesem Zeitpunkt zum am häufigsten verwendeten Behandlungsplan macht.

Da die Prüfärzte bereits gute Kontrollraten mit der LDR-Brachytherapie für Krebsarten mit niedrigem und mittlerem Risiko und niedrigeren Toxizitätsraten haben, begannen die Prüfärzte die Notwendigkeit einer begleitenden externen Strahlentherapie in Frage zu stellen. Abgesehen von diesen Raten hat die HDR-Brachytherapie weitere Vorteile wie: Medizinisches Personal wird keiner Strahlung ausgesetzt, es verbleibt keine Strahlungsquelle am Körper des Patienten, die Behandlungszeit wird von mehreren Monaten auf wenige Minuten verkürzt und die Dosisverteilung wird dadurch besser genutzt die Fähigkeit, die Quellenposition während der Behandlung genau zu steuern.

Die HDR-Brachytherapie wird normalerweise mit einer kleinen Fraktionszahl verabreicht, aber die optimale Fraktionszahl für die HDR-Monotherapie ist unbekannt. Die meisten Forscher verschreiben 4 bis 6 Fraktionen mit einem Intervall von 6 Stunden zwischen den Fraktionen. Die Katheter werden an Ort und Stelle belassen und die Behandlung dauert zwei bis mehrere Tage, was unvermeidlich einen Krankenhausaufenthalt des Patienten erfordert. Eine weitere mögliche Unannehmlichkeit ist die mögliche Verschiebung des Katheters zwischen den Fraktionen, was zu Überprüfungen und Korrekturen vor der Abgabe jeder Fraktion führt. Der Versuch, die Anzahl der Fraktionen zu reduzieren und eine ausreichende Dosis zu verabreichen, wird in mehreren Institutionen untersucht. Die Dosis hängt nicht nur von der Wirksamkeit der Behandlung ab, sondern auch von den damit verbundenen Toxizitäten.

Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Hochdosis-Brachytherapie (HDR) (1 vs. 2 Fraktionen auf einem einzelnen Implantat) als Monotherapie zur Behandlung von Prostatakrebs mit niedrigem und mittlerem Risiko. Eine HDR-Brachytherapie mit einer Fraktion wird in einer Dosis von 19,5 Gy abgegeben, während die zwei Fraktionen in zwei Fraktionen von 14,5 Gy (Gesamtdosis von 29 Gy) abgegeben werden, beide bei einem Einzelimplantationsverfahren. Diese Bewertung wird unter einer einzigen Institution als randomisiertes klinisches Studiendesign (RTC) der Phase II durchgeführt.

Hypothese:

Die HDR-Brachytherapie als Monotherapie in einer oder zwei Fraktionen (eine Fraktion von 19,5 Gy oder zwei Fraktionen von 14,5 Gy) ist gut verträglich und wirksam zur Behandlung von Prostatakrebs mit niedrigem und mittlerem Risiko.

Ziele:

Hauptziel:

Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung der akuten (frühen) Toxizität (urogenital und gastrointestinal) der HDR-Brachytherapie (1 vs. 2 Fraktionen auf einem einzelnen Implantat) als Monotherapie für Prostatakrebs mit niedrigem und mittlerem Risiko.

Sekundäre Ziele:

• Messen Sie das Gesamtüberleben und die progressionsfreie Überlebensrate
• Bewerten Sie die Entwicklung des International Prostate Symptom Score (IPSS) und seine Zeit bis zur Rückkehr zum Ausgangswert.
• Bewerten Sie späte urogenitale und gastrointestinale Toxizitätsveränderungen, gemessen anhand des RTOG- und CTCAE v4-Scores
• Bewerten Sie das biochemische Versagen
• Bewerten Sie die Raten der erektilen Dysfunktion
• Untersuchen Sie Zusammenhänge zwischen dosimetrischen Parametern und Toxizität
• Untersuchen Sie Zusammenhänge zwischen iHarnröhrenparametern und Toxizität
• Bewertung von Veränderungen in der Lebensqualität von Patienten – EORTC QLQ-C30

METHODEN:

Patientenauswahl und Randomisierung:

Ein- und Ausschlusskriterien sind an anderer Stelle beschrieben. Sobald die Patienten alle Auswahlkriterien erfüllen, werden sie per Sealed-Envelope-System zwischen einem der beiden Arme der Studie (1 oder 2 Fraktionen) randomisiert.

Behandlung:

Die Patienten werden präoperativ den Standardversorgungsbedingungen unterzogen. Der Eingriff wird in Regionalanästhesie unter sterilen Bedingungen durchgeführt; Ein Foley-Harnkatheter wird eingeführt und unterstützt die Abgrenzung der Harnröhre. Die Blase wird entleert und der Katheter abgeklemmt. Transrektaler Ultraschall (TRUS) leitet die Platzierung der transperinealen Katheter. Die Anzahl der temporären interstitiellen Katheter richtet sich nach Größe und Form der Prostata (mindestens 16 Katheter werden implantiert).

Die Optimierung des Behandlungsplans erfolgt mit Oncentra (Elekta) basierend auf MRT-Bildgebung nach der Implantation. Folgende Konturen werden abgegrenzt: die Prostata, der Blasenkatheter (Urethra), die im MRT sichtbare Harnröhre (iUrethra), das Rektum und die Blase. Katheter werden auf dem Planungssystem umgebaut. Die Dosisberechnungen werden durch umgekehrte Planung durchgeführt. Nach der Behandlung werden die Katheter entfernt und der Patient in den Aufwachraum verlegt. Patient wird nach Genesung mit Blasenkatheter nach Hause geschickt. Am nächsten Tag wird der Blasenkatheter gezogen.

Patienten, die zwei Fraktionen erhalten, werden vor der zweiten Fraktion einem CT-Scan unterzogen. Wenn die Katheter neu positioniert werden müssen, werden entsprechende Anpassungen vorgenommen, um die Dosisverteilung zu optimieren und Änderungen in der Dosimetrie des Implantats zu korrigieren.

Patientenbewertung:

Nach dem Ende der Behandlung werden die Patienten nach 1, 3 und 6 Wochen, 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und dann alle 6 Monate bis zum 5. Jahr untersucht. PSA, IPSS, IIEF5 und EORTC QLQ-C30 werden während der Nachsorge erfüllt -Up-Termine.

Verfahren für biochemische Rezidive liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.

Bei Verdacht auf ein Lokalrezidiv und positiver Abklärung der Metastasen (Bauch-Becken-CT, Knochenszintigraphie) werden keine neuen Biopsien durchgeführt. Dennoch wird bei Verdacht auf ein lokales oder entferntes Wiederauftreten eine Untersuchung durchgeführt.

Statistiken:

Die Annahme ist, dass für jeden Arm die Wahrscheinlichkeit einer Differenz der Standardabweichung höher als 0,5 der Harntoxizitäten nach einem Jahr im Vergleich zum Ausgangswert kleiner oder gleich unseren aktuellen Standards sein wird.

Probengröße:

Um diesen Unterschied zu erkennen, wurde der Proportionstest mit der NCSS / PASS-Software verwendet. Die Stichprobengröße wurde auf 180 Patienten (90 pro Arm) geschätzt, berechnet mit einer Trennschärfe von 99 % und einem Signifikanzniveau von 0,05 (einseitiger Test). Unter Berücksichtigung einer 10-prozentigen Nichtzulassung beträgt die erforderliche Stichprobengröße 200 Patienten (100 pro Arm).

Statistische Analyse:

Die statistische Analyse wird mit dem SAS 9.3-Softwarepaket durchgeführt. Anova Repeated Measures (Mixed Models) und Regression Logistic Regression Models (GEE: Generalized Estimation Equations) werden verwendet.

Diese multivariaten Modelle werden es uns ermöglichen, die potenziellen Assoziationen zwischen unseren abhängigen Variablen zu bestimmen und gleichzeitig soziodemografische Faktoren und insbesondere potenziell verwirrende klinische Variablen zu kontrollieren.