HDR-brachytherapie als monotherapie voor prostaatkanker met een laag en gemiddeld risico (BRP2)

INVOERING:

Er zijn verschillende modaliteiten van radiotherapiebehandelingen beschikbaar voor laag en gemiddeld risico op prostaatkanker, alle met vergelijkbare resultaten op het gebied van biochemische controle en toxiciteit. Onder hen bestaat de brachytherapie uit de implantatie van radioactieve bronnen rechtstreeks in de prostaat. Door de snelle dosisinjectie/toepassing van brachytherapie is de bestralingsdosis minder schadelijk voor naburige organen. Dit specifieke brachytherapiegedrag kan de controle over kanker verbeteren en tegelijkertijd de toxiciteit verminderen.

Brachytherapiebehandeling kan worden toegediend met een hoge dosissnelheid (HDR), terwijl op dit moment katheters in de prostaat worden geïmplanteerd en direct na de behandeling worden teruggehaald (10-15 minuten). De dosis HDR-brachytherapie is coherenter dan de LDR-brachytherapie, omdat er geen risico bestaat op verlies of migratie van de bron, noch op variaties in de grootte van de prostaat als gevolg van zwelling of krimp na de implantatie. Een meer nauwkeurige en reproduceerbare dosisdekking wordt bereikt met een beter behoud van de urethra, blaas en endeldarm.

Verschillende auteurs onderzoeken HDR-brachytherapie en vergelijken doses en het aantal fracties van de verschillende behandelplannen.

Morton et al. onderzocht het gebruik van een enkele fractie van 15 Gray HDR met External Beam Radiation Therapy (EBRT) voor de behandeling van gemiddeld risico. De onderzoekers vonden een progressievrije overlevingskans van meer dan 95% na 5 jaar follow-up, waardoor dit op dit moment het meest gebruikte behandelplan is.

Aangezien onderzoekers al goede controlepercentages hebben met LDR-brachytherapie voor kankers met een laag en gemiddeld risico met lagere toxiciteitspercentages, begonnen onderzoekers de noodzaak van aanvullende externe radiotherapie in twijfel te trekken. Naast deze snelheden heeft HDR-brachytherapie nog andere voordelen, zoals: medisch personeel wordt niet bestraald, er blijft geen stralingsbron achter op het lichaam van de patiënt, de behandeltijd wordt verkort van enkele maanden tot enkele minuten en de dosisverdeling wordt beter gebruikt vanwege het vermogen om de bronpositie tijdens de behandeling nauwkeurig te regelen.

HDR-brachytherapie wordt meestal gegeven in een klein aantal fracties, maar het optimale aantal fracties voor HDR-monotherapie is onbekend. De meeste onderzoekers schrijven 4 tot 6 fracties voor, met een interval van 6 uur tussen de fracties. Katheters worden op hun plaats gelaten en de behandeling duurt twee tot meerdere dagen, waarbij de patiënt onvermijdelijk in het ziekenhuis moet worden opgenomen. Een ander mogelijk ongemak is de mogelijke verplaatsing van katheters tussen fracties, wat leidt tot verificaties en correcties voordat elke fractie wordt afgeleverd. In verschillende instellingen wordt onderzoek gedaan naar het verminderen van het aantal fracties en het geven van voldoende dosis. De dosis is niet alleen gerelateerd aan de werkzaamheid van de behandeling, maar ook aan de toxiciteit die ermee samenhangt.

Het doel van deze studie is om High-dose rate (HDR) brachytherapie (1 versus 2 fracties op een enkel implantaat) te evalueren als monotherapie voor de behandeling van prostaatkanker met een laag risico en een gemiddeld risico. Eén fractie HDR-brachytherapie wordt toegediend in één dosis van 19,5 Gy, terwijl de twee fracties worden toegediend in twee fracties van 14,5 Gy (totale dosis van 29 Gy), beide bij een enkele implantatieprocedure. Deze evaluatie zal worden uitgevoerd onder een enkele instelling als een fase II gerandomiseerde klinische studie (RTC) design.

Hypothese:

De HDR-brachytherapie als monotherapie gegeven in één of twee fracties (één fractie van 19,5 Gy of twee fracties van 14,5 Gy) wordt goed verdragen en is effectief voor de behandeling van prostaatkanker met laag en gemiddeld risico.

Doelstellingen:

Hoofddoel:

Het doel van deze studie is het evalueren van acute (vroege) toxiciteiten (genito-urinair en gastro-intestinaal) van HDR-brachytherapie (1 versus 2 fracties op een enkel implantaat) als monotherapie voor prostaatkanker met een laag en gemiddeld risico.

Secundaire doelstellingen:

• Meet de algehele overleving en het progressievrije overlevingspercentage
• Evalueer de evolutie van de International Prostate Symptom Score (IPSS) en de tijd om terug te keren naar de basislijn.
• Evalueer late urogenitale en gastro-intestinale toxiciteitsveranderingen gemeten door RTOG en CTCAE v4-score
• Evalueer biochemisch falen
• Evalueer erectiestoornissen
• Onderzoek associaties tussen dosimetrische parameters en toxiciteit
• Onderzoek associaties tussen iUrethra-parameters en toxiciteit
• Beoordeel veranderingen in de kwaliteit van leven van patiënten - EORTC QLQ-C30

METHODEN:

Selectie en randomisatie van de patiënt:

In- en exclusiecriteria worden elders beschreven. Zodra patiënten aan alle selectiecriteria voldoen, worden ze gerandomiseerd tussen een van de 2 takken van het onderzoek (1 of 2 fracties) door middel van een verzegeld envelopsysteem.

Behandeling:

Patiënten ondergaan preoperatieve standaardzorgcondities. De procedure wordt uitgevoerd onder regionale anesthesie met steriele omstandigheden; Foley-urinekatheter wordt ingebracht en helpt bij de afbakening van de urethra. De blaas wordt geleegd en de katheter wordt afgeklemd. Transrectale echografie (TRUS) begeleidt de plaatsing van de transperineale katheters. Het aantal tijdelijke interstitiële katheters is gebaseerd op de grootte en vorm van de prostaat (er worden minimaal 16 katheters geïmplanteerd).

Optimalisatie van het behandelplan zal worden gedaan met Oncentra (Elekta) op basis van MRI-beeldvorming na implantatie. De volgende contouren worden afgebakend: de prostaat, de urinekatheter (urethra), de urethra zoals gezien op de MRI (iUrethra), het rectum en de blaas. Katheters worden herbouwd op het planningssysteem. De dosisberekeningen worden gedaan door middel van omgekeerde planning. Na de behandeling worden de katheters verwijderd en wordt de patiënt overgebracht naar de verkoeverkamer. Patiënt wordt na herstel naar huis gestuurd met urinekatheter. Urinekatheter wordt de dag erna opgehaald.

Patiënten die twee fracties ontvangen, ondergaan een CT-scan vóór de tweede fractie. Als de katheters moeten worden verplaatst, zullen passende aanpassingen worden gemaakt om de dosisverdeling te optimaliseren en eventuele veranderingen in de dosimetrie van het implantaat te corrigeren.

Evaluatie van de patiënt:

Na het einde van de behandeling zullen de patiënten na 1, 3 en 6 weken, 3 maanden, 6 maanden, 12 maanden en vervolgens elke 6 maanden tot jaar 5 worden gezien. PSA, IPSS, IIEF5 en EORTC QLQ-C30 zullen tijdens de volgende -afspraken.

Procedures voor biochemisch recidief zijn ter beoordeling van de behandelende arts.

Nieuwe biopten worden niet uitgevoerd als er een lokaal recidief wordt vermoed en als de metastatische opwerking (abdominopelvische CT-scan, botscintigrafie) positief is. Desalniettemin zal bij verdenking van lokaal of op afstand recidief onderzoek plaatsvinden.

Statistieken:

De aanname is dat voor elke arm de waarschijnlijkheid van een verschil in standaarddeviatie hoger zal zijn dan 0,5 van de urinaire toxiciteiten na één jaar vergeleken met de basislijn lager zal zijn dan of gelijk is aan onze huidige normen.

Steekproefgrootte:

Om dit verschil te detecteren, werd de proportietest gebruikt met de NCSS / PASS-software. De steekproefomvang werd geschat op 180 patiënten (90 per arm), berekend met 99% power en een significantieniveau van 0,05 (eenzijdige test). Rekening houdend met 10% ongeschiktheid, is de vereiste steekproefomvang 200 patiënten (100 per arm).

Statistische analyse:

Statistische analyse zal worden uitgevoerd op SAS 9.3 softwarepakket. Anova herhaalde metingen (Mixed Models) en regressie-logistieke regressiemodellen (GEE: Generalized Estimation Equations) zullen worden gebruikt.

Deze multivariate modellen zullen ons in staat stellen om de potentiële associaties tussen onze afhankelijke variabelen te bepalen, terwijl we zoveel mogelijk controleren op sociaal-demografische factoren en vooral op mogelijk verwarrende klinische variabelen.