Brachyterapia HDR jako monoterapia raka prostaty niskiego i średniego ryzyka (BRP2)

WSTĘP:

Dostępnych jest kilka sposobów leczenia radioterapią dla niskiego i pośredniego ryzyka raka gruczołu krokowego, wszystkie mają podobne wyniki w zakresie kontroli biochemicznej i toksyczności. Wśród nich brachyterapia polega na wszczepieniu źródeł promieniotwórczych bezpośrednio do prostaty. Dzięki szybkiej dawce zastrzyku/aplikacji brachyterapii dawka napromieniania jest mniej szkodliwa dla sąsiednich narządów. To specyficzne zachowanie brachyterapeutyczne może zwiększyć kontrolę nad rakiem przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności.

Leczenie brachyterapią może być realizowane za pomocą dużej dawki (HDR), podczas gdy w tym czasie cewniki są wszczepiane do prostaty i pobierane zaraz po zabiegu (10-15 minut). Dawka brachyterapii HDR jest bardziej spójna niż brachyterapia LDR, ponieważ nie jest narażona na utratę lub migrację jej źródła, ani zmiany wielkości gruczołu krokowego w wyniku obrzęku lub skurczu po implantacji. Bardziej precyzyjne i powtarzalne pokrycie dawki uzyskuje się przy lepszym zachowaniu cewki moczowej, pęcherza moczowego i odbytnicy.

Kilku autorów bada brachyterapię HDR i porównuje dawki oraz liczbę frakcji różnych planów leczenia.

Mortona i in. badali zastosowanie pojedynczej frakcji 15 Grey HDR z radioterapią wiązką zewnętrzną (EBRT) w leczeniu pośredniego ryzyka. Badacze stwierdzili, że wskaźnik przeżycia wolnego od progresji jest wyższy niż 95% po 5 latach obserwacji, co czyni ten plan leczenia częściej stosowanym w tym czasie.

Ponieważ badacze mają już dobre wskaźniki kontroli z brachyterapią LDR w przypadku nowotworów niskiego i pośredniego ryzyka o niższych wskaźnikach toksyczności, badacze zaczęli kwestionować potrzebę dodatkowej radioterapii zewnętrznej. Oprócz tych wskaźników, brachyterapia HDR ma inne zalety, takie jak: brak naświetlania personelu medycznego, brak pozostawienia źródła promieniowania na ciele pacjenta, skrócenie czasu leczenia z kilku miesięcy do kilku minut oraz lepsze wykorzystanie rozkładu dawek ze względu na zdolność do precyzyjnej kontroli pozycji źródła podczas leczenia.

Brachyterapia HDR jest zwykle podawana jako mała liczba frakcji, ale optymalna liczba frakcji dla monoterapii HDR jest nieznana. Większość badaczy przepisuje od 4 do 6 frakcji, z 6-godzinną przerwą między frakcjami. Cewniki pozostawia się na miejscu, a leczenie trwa od dwóch do kilku dni, nieuchronnie wymagając hospitalizacji pacjenta. Inną możliwą niedogodnością jest możliwe przemieszczanie cewników pomiędzy frakcjami, co prowadzi do weryfikacji i poprawek przed podaniem każdej frakcji. Próby zmniejszenia liczby frakcji i podania wystarczającej dawki są badane w kilku instytucjach. Dawka jest związana nie tylko ze skutecznością leczenia, ale także z związaną z nim toksycznością.

Celem tego badania jest ocena brachyterapii wysokimi dawkami (HDR) (1 vs 2 frakcje na pojedynczym implancie) jako monoterapii w leczeniu raka prostaty niskiego i pośredniego ryzyka. Jedna frakcja brachyterapii HDR zostanie podana w jednej dawce 19,5 Gy, podczas gdy dwie frakcje zostaną dostarczone w dwóch frakcjach po 14,5 Gy (całkowita dawka 29 Gy), obie w przypadku jednego zabiegu implantacji. Ta ocena zostanie przeprowadzona przez jedną instytucję jako projekt fazy II randomizowanych badań klinicznych (RTC).

Hipoteza:

Brachyterapia HDR w monoterapii w jednej lub dwóch frakcjach (jedna frakcja 19,5 Gy lub dwie frakcje 14,5 Gy) jest dobrze tolerowana i skuteczna w leczeniu raka prostaty niskiego i pośredniego ryzyka.

Cele:

Podstawowy cel:

Celem tego badania jest ocena ostrej (wczesnej) toksyczności (płciowo-moczowej i żołądkowo-jelitowej) brachyterapii HDR (1 vs 2 frakcje na pojedynczym implancie) jako monoterapii raka prostaty niskiego i pośredniego ryzyka.

Cele drugorzędne:

• Zmierz całkowity czas przeżycia i wskaźnik przeżycia wolnego od progresji
• Oceń ewolucję Międzynarodowego Punktu Objawów Prostaty (IPSS) i czas powrotu do wartości wyjściowych.
• Ocena późnych zmian toksyczności układu moczowo-płciowego i żołądkowo-jelitowego mierzona za pomocą wyniku RTOG i CTCAE v4
• Oceń niepowodzenie biochemiczne
• Oceń wskaźniki zaburzeń erekcji
• Zbadaj powiązania między parametrami dozymetrycznymi a toksycznością
• Zbadaj powiązania między parametrami iUrethra a toksycznością
• Ocena zmian w jakości życia pacjentów - EORTC QLQ-C30

METODY:

Selekcja i randomizacja pacjentów:

Kryteria włączenia i wyłączenia opisano w innym miejscu. Gdy pacjenci spełnią wszystkie kryteria selekcji, zostaną losowo przydzieleni do jednej z 2 grup badania (1 lub 2 frakcje) za pomocą systemu zamkniętej koperty.

Leczenie:

Pacjenci będą poddani standardowej opiece przedoperacyjnej. Zabieg zostanie przeprowadzony w znieczuleniu regionalnym z zachowaniem sterylnych warunków; Zostanie założony cewnik Foleya, który ułatwi odgraniczenie cewki moczowej. Pęcherz zostanie opróżniony, a cewnik zaciśnięty. Ultrasonografia przezodbytnicza (TRUS) poprowadzi umieszczenie cewników przezkroczowych. Liczba tymczasowych cewników śródmiąższowych będzie zależała od wielkości i kształtu prostaty (wszczepionych zostanie co najmniej 16 cewników).

Optymalizacja planu leczenia zostanie przeprowadzona za pomocą Oncentra (Elekta) na podstawie obrazowania MRI wykonanego po wszczepieniu implantu. Następujące kontury zostaną wytyczone: prostata, cewka moczowa (cewka moczowa), cewka moczowa widoczna na MRI (iUrethra), odbytnica i pęcherz moczowy. Cewniki zostaną przebudowane na systemie planistycznym. Obliczenia dawki zostaną wykonane przez planowanie odwrotne. Po zabiegu cewniki zostaną usunięte, a pacjent przeniesiony na salę pooperacyjną. Po wyzdrowieniu pacjent zostanie odesłany do domu z założonym cewnikiem moczowym. Cewnik moczowy zostanie pobrany następnego dnia.

Pacjenci otrzymujący dwie frakcje zostaną poddani badaniu tomografii komputerowej przed drugą frakcją, w przypadku konieczności zmiany położenia cewników zostaną wprowadzone odpowiednie korekty w celu optymalizacji rozkładu dawek i skorygowania wszelkich zmian dozymetrycznych implantu.

Ocena pacjenta:

Po zakończeniu leczenia pacjenci będą przyjmowani po 1, 3 i 6 tygodniach, 3 miesiącach, 6 miesiącach, 12 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy do 5. roku. PSA, IPSS, IIEF5 i EORTC QLQ-C30 zostaną spełnione podczas obserwacji -górne terminy.

Procedury w przypadku nawrotu biochemicznego będą leżały w gestii lekarza prowadzącego.

Nowe biopsje nie będą wykonywane, jeśli podejrzewa się wznowę miejscową i wyniki badań przerzutowych (tomografia komputerowa jamy brzusznej, scyntygrafia kości) są pozytywne. Niemniej jednak w przypadku podejrzenia ponownego wystąpienia lokalnego lub zdalnego zostanie przeprowadzone dochodzenie.

Statystyka:

Założono, że dla każdej grupy prawdopodobieństwo różnicy odchylenia standardowego będzie większe niż 0,5 toksyczności moczu w ciągu jednego roku w porównaniu z wartością wyjściową, będzie niższe lub równe naszym obecnym standardom.

Wielkość próbki:

W celu wykrycia tej różnicy zastosowano test proporcji z programem NCSS/PASS. Wielkość próby oszacowano na 180 pacjentów (90 na ramię) obliczoną z mocą 99% i poziomem istotności 0,05 (test jednostronny). Biorąc pod uwagę 10% brak kwalifikacji, wymagana wielkość próby to 200 pacjentów (100 na ramię).

Analiza statystyczna:

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona w pakiecie oprogramowania SAS 9.3. Zastosowane zostaną powtarzane miary Anova (modele mieszane) i regresyjne modele regresji logistycznej (GEE: Generalized Estimation Equations).

Te modele wielowymiarowe pozwolą nam określić potencjalne powiązania między naszymi zmiennymi zależnymi, kontrolując jednocześnie czynniki społeczno-demograficzne, a zwłaszcza potencjalnie zakłócające zmienne kliniczne.