Studie bezpečnosti, farmakokinetiky a účinnosti NUC-3373 v kombinaci se standardními látkami používanými při léčbě kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

Všichni pacienti

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu
2. Mít histologické potvrzení CRC s průkazem lokálně pokročilého/neresekovatelného nebo metastatického onemocnění
3. Věk ≥18 let
4. Očekávaná délka života ≥12 týdnů
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
6. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1
7. Známý stav RAS a BRAF
8. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná: ANC ≥1,5×10^9/l, počet krevních destiček ≥100×10^9/l (bez známek krvácení) a hemoglobin ≥9 g/dl
9. Adekvátní jaterní funkce definovaná celkovým bilirubinem v séru ≤ 1,5 × ULN, AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
10. Adekvátní funkce ledvin hodnocená jako sérový kreatinin <1,5×ULN nebo rychlost glomerulární filtrace ≥50 ml/min. Toto kritérium se nevztahuje na rameno 1d.
11. Sérový albumin ≥3 g/dl
12. Pro kohortu, které se bude pacient účastnit, neexistují žádné kontraindikace pro příjem schválených partnerských kombinovaných léků
13. Schopnost splnit požadavky protokolu
14. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před prvním podáním hodnoceného léku. Toto kritérium se nevztahuje na pacientky, které podstoupily předchozí hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii. Pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku musí souhlasit se skutečnou abstinencí nebo s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce, z nichž jedna musí být bariérová.
15. Pacienti musí být poučeni, aby přijali opatření k zamezení nebo minimalizaci expozice UV záření po dobu účasti ve studii a po dobu 4 týdnů po poslední dávce studijního léku
16. Pacientům mužského pohlaví, kteří dostávají oxaliplatinu, musí být před první dávkou studovaného léku nabídnuta rada a/nebo musí být vyhledána konzultace ohledně konzervace spermatu

> pacienty 3. linie

1. Podstoupil alespoň dvě předchozí linie léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího CRC, včetně režimu obsahujícího jeden fluoropyrimidin plus oxaliplatina a jeden fluoropyrimidin plus irinotekan. Předchozí léčba režimy SoC v kombinaci s molekulárně cílenými terapiemi je povolena a mohou být zahrnuti pacienti, kteří dostávali režimy založené na FOLFOXIRI v 1./2. linii.
2. Pacienti, kteří mají dostávat NUFOX, by měli být vhodní pro opětovné zahájení léčby režimem na bázi oxaliplatiny
3. Pacienti, kteří mají dostávat NUFIRI, by měli být vhodní pro opětovné zahájení terapie na bázi irinotekanu

pacienti 2./3. linie

1. Podstoupil alespoň jednu, ale ne více než dvě předchozí linie léčby obsahující fluoropyrimid v kombinaci s oxaliplatinou a/nebo irinotekanem pro lokálně pokročilý nebo metastatický CRC. Předchozí léčba režimy SoC v kombinaci s molekulárně cílenými terapiemi je povolena a mohou být zahrnuti pacienti, kteří dostávali režimy založené na FOLFOXIRI v 1./2. linii.
2. Pacienti v části 2, kteří mají dostávat NUFOX, by měli být vhodní pro opětovné zahájení léčby režimem na bázi oxaliplatiny
3. Pacienti v části 2, kteří mají dostávat NUFIRI, by měli být vhodní pro opětovné zahájení léčby režimem na bázi irinotekanu

Pacienti nezpůsobilí pro kombinovanou chemoterapii

1. Možná dostávali jeden předchozí režim obsahující fluoropyrimidin pro lokálně pokročilý nebo metastatický CRC
2. Nevhodné pro kombinovanou léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického CRC
3. Clearance kreatininu > 30 ml/min

Rychlí progresoři

1. Neužíval více než dvě předchozí linie léčby obsahující fluoropyrimidin v kombinaci s oxaliplatinou a/nebo irinotekanem pro lokálně pokročilý nebo metastatický CRC. Předchozí léčba režimy SoC v kombinaci s molekulárně cílenými terapiemi je povolena a mohou být zahrnuti pacienti, kteří dostávali režimy založené na FOLFOXIRI v 1./2. linii.
2. Měli progresi nádoru ≤ 3 měsíce od zahájení posledního režimu obsahujícího fluoropyrimid
3. Pacienti v části 2 nebo 3, kteří mají dostávat NUFOX, by měli být vhodní pro opětovné zahájení léčby režimem na bázi oxaliplatiny
4. Pacienti v části 2 nebo 3, kteří mají dostávat NUFIRI, by měli být vhodní pro opětovné zahájení léčby režimem na bázi irinotekanu

pacienti 2. linie

1. Podstoupil jednu předchozí linii léčby obsahující fluoropyrimidin v kombinaci s oxaliplatinou a/nebo irinotekanem pro lokálně pokročilý nebo metastatický CRC. Předchozí léčba režimy SoC v kombinaci s molekulárně cílenými terapiemi je povolena a pacienti, kteří dostávali režimy založené na tripletové chemoterapii, jsou povoleny.

Udržovací pacienti

1. Absolvoval alespoň 12 týdnů SoC terapie 1. linie pro lokálně pokročilé nebo metastatické CRC a dosáhl alespoň stabilního onemocnění
2. Vhodné pro udržovací terapii

Kritéria vyloučení:

Všichni pacienti

1. Předchozí anamnéza přecitlivělosti nebo současné kontraindikace k 5-FU nebo kapecitabinu
2. Předchozí anamnéza přecitlivělosti nebo současné kontraindikace na kteroukoli kombinační látku požadovanou pro rameno studie, do které je pacient zařazen
3. Historie alergických reakcí připisovaných složkám lékového přípravku NUC-3373
4. Symptomatické CNS nebo leptomeningeální metastázy
5. Symptomatický ascites, ascites v současnosti vyžadující drenážní procedury nebo ascites vyžadující drenáž během předchozích 3 měsíců
6. Chemoterapie, radioterapie (jiná než krátký cyklus paliativní radioterapie pro bolest kostí), imunoterapie nebo expozice jinému zkoumanému agens do 28 dnů (nebo pětinásobek poločasu pro biologické činidlo nebo trojnásobek poločasu rozpadu pro imunoterapeutické činidlo) první příjem studovaného léku
7. Zbytkové toxicity z předchozí chemoterapie nebo radioterapie, které neregresovaly na stupeň ≤1 závažnosti (CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie. V kohortách neobsahujících oxaliplatinu je povolena reziduální neuropatie 2. stupně.
8. Anamnéza jiného zhoubného nádoru diagnostikovaného během posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže kurativně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, chirurgicky vyříznutého nebo potenciálně kurativně léčeného duktálního karcinomu in situ prsu nebo karcinomu prostaty nízkého stupně nebo pacientů po prostatektomii nevyžadujících léčbu. Pacienti s předchozími invazivními karcinomy jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena více než 3 roky před zahájením současné studijní léčby a neexistuje žádný důkaz o recidivě.
9. Přítomnost aktivní bakteriální nebo virové infekce (včetně SARS-CoV-2, herpes zoster nebo planých neštovic), známá HIV pozitivní nebo známá aktivní hepatitida B nebo C
10. Přítomnost jakéhokoli nekontrolovaného souběžného závažného onemocnění, zdravotního stavu nebo jiné anamnézy, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušily jejich účast ve studii nebo interpretaci výsledků
11. Jakákoli podmínka (např. známá nebo předpokládaná špatná compliance, psychická nestabilita, geografická poloha), které podle úsudku zkoušejícího mohou ovlivnit schopnost pacienta podepsat informovaný souhlas a podstoupit studijní postupy
12. V současné době těhotná, kojící nebo kojící
13. QTc interval > 450 milisekund pro muže a > 470 milisekund pro ženy
14. Nutné současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval
15. Skupiny s irinotekanem: použití silných induktorů CYP3A4 během 2 týdnů po první dávce studovaného léku nebo použití silných inhibitorů CYP3A4 nebo UGT1A1 během 1 týdne od první dávky studovaného léku
16. Absolvoval živou vakcinaci do čtyř týdnů od první plánované dávky studovaného léku
17. Známé mutace DPD nebo TYMP spojené s toxicitou vůči fluoropyrimidinům
18. Užívání warfarinu a dalších typů dlouhodobě působících antikoagulancií je zakázáno do 4 týdnů od první dávky studijní léčby

Pacienti užívající bevacizumab

1. Pacienti s hemoptýzou v anamnéze (≥ 1/2 lžičky červené krve)
2. Komplikace hojení ran nebo chirurgický zákrok do 28 dnů od zahájení léčby bevacizumabem
3. Těžké chronické rány, vředy nebo zlomeniny kostí
4. Arteriální tromboembolické příhody nebo krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie (s výjimkou krvácení z nádoru chirurgicky léčeného resekcí nádoru)
5. Krvácavé diatézy nebo koagulopatie
6. Přijímání plné dávky antikoagulační léčby
7. Nekontrolovaná hypertenze
8. Klinicky významné ischemické onemocnění srdce nebo infarkt myokardu během posledních 12 měsíců nebo vysoké riziko nekontrolované arytmie
9. Těžká proteinurie
10. Akutní nebo subakutní ileus, chronické zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem
11. Jakékoli kontraindikace uvedené v informacích o předepisování bevacizumabu

Pacienti užívající cetuximab nebo panitumumab

1. Klinicky významné ischemické onemocnění srdce nebo infarkt myokardu během posledních 12 měsíců nebo vysoké riziko nekontrolované arytmie
2. Akutní nebo subakutní ileus, chronické zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem
3. Hypomagnezémie nebo hypokalémie nekontrolované perorální léčbou
4. Jakékoli kontraindikace přítomné v informacích o předepisování cetuximabu nebo panitumumabu