Uno studio sulla sicurezza, farmacocinetica ed efficacia di NUC-3373 in combinazione con agenti standard utilizzati nel trattamento del cancro del colon-retto

Criterio di inclusione:

Tutti i pazienti

1. Fornitura di consenso informato scritto
2. Avere conferma istologica di CRC con evidenza di malattia localmente avanzata/non resecabile o metastatica
3. Età ≥18 anni
4. Aspettativa di vita ≥12 settimane
5. ECOG Performance status 0 o 1
6. Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1
7. Stato RAS e BRAF noto
8. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da: ANC ≥1,5×10^9/L, conta piastrinica ≥100×10^9/L (senza evidenza di sanguinamento) ed emoglobina ≥9 g/dL
9. Funzionalità epatica adeguata come definita da bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN, AST e ALT ≤2,5×ULN (o ≤5×ULN se sono presenti metastasi epatiche)
10. Funzionalità renale adeguata valutata come creatinina sierica <1,5 × ULN o velocità di filtrazione glomerulare ≥50 ml/min. Questo criterio non si applica al Braccio 1d.
11. Albumina sierica ≥3 g/dL
12. Per la coorte a cui parteciperà il paziente, non ci sono controindicazioni alla somministrazione dei farmaci di associazione del partner approvati
13. Capacità di rispettare i requisiti del protocollo
14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Questo criterio non si applica ai pazienti che hanno subito una precedente isterectomia o ovariectomia bilaterale. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di praticare la vera astinenza o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci, una delle quali deve essere un metodo di barriera.
15. Ai pazienti deve essere stato consigliato di adottare misure per evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce UV per la durata della partecipazione allo studio e per un periodo di 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
16. Ai pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino deve essere stata offerta consulenza e/o richiesta consulenza per la conservazione dello sperma prima della prima dose del farmaco in studio

> pazienti di 3a linea

1. - Ricevuto almeno due precedenti linee di terapia per CRC localmente avanzato o metastatico, tra cui un regime contenente fluoropirimidina più oxaliplatino e un regime contenente fluoropirimidina più irinotecan. È consentito il precedente trattamento con regimi SoC in combinazione con terapie a bersaglio molecolare e possono essere inclusi i pazienti che hanno ricevuto regimi basati su FOLFOXIRI in contesti di 1a/2a linea.
2. I pazienti che dovrebbero ricevere NUFOX dovrebbero essere idonei per un nuovo trattamento con un regime a base di oxaliplatino
3. I pazienti che dovrebbero ricevere NUFIRI dovrebbero essere idonei per un nuovo trattamento con una terapia a base di irinotecan

Pazienti di 2a/3a linea

1. - Ricevuto almeno una ma non più di due linee precedenti di terapia contenente fluoropirimide in combinazione con oxaliplatino e/o irinotecan per CRC localmente avanzato o metastatico. È consentito il precedente trattamento con regimi SoC in combinazione con terapie a bersaglio molecolare e possono essere inclusi i pazienti che hanno ricevuto regimi basati su FOLFOXIRI in contesti di 1a/2a linea.
2. I pazienti nella Parte 2 che dovrebbero ricevere NUFOX dovrebbero essere idonei per un nuovo trattamento con un regime a base di oxaliplatino
3. I pazienti nella Parte 2 che dovrebbero ricevere NUFIRI dovrebbero essere idonei per un nuovo trattamento con un regime a base di irinotecan

Pazienti non idonei alla chemioterapia combinata

1. Potrebbe aver ricevuto un precedente regime contenente fluoropirimidina per CRC localmente avanzato o metastatico
2. Non idoneo a ricevere la terapia di combinazione per CRC localmente avanzato o metastatico
3. Clearance della creatinina >30 ml/min

Progressori rapidi

1. - Ricevuto non più di due precedenti linee di terapia contenente fluoropirimidina in combinazione con oxaliplatino e/o irinotecan per CRC localmente avanzato o metastatico. È consentito il precedente trattamento con regimi SoC in combinazione con terapie a bersaglio molecolare e possono essere inclusi i pazienti che hanno ricevuto regimi basati su FOLFOXIRI in contesti di 1a/2a linea.
2. Hanno avuto una progressione del tumore ≤3 mesi dall'inizio dell'ultimo regime contenente fluoropirimide
3. I pazienti nella Parte 2 o 3 che dovrebbero ricevere NUFOX dovrebbero essere idonei per una nuova sfida con un regime a base di oxaliplatino
4. I pazienti nella Parte 2 o 3 che devono ricevere NUFIRI dovrebbero essere idonei per un nuovo trattamento con un regime a base di irinotecan

Pazienti di 2a linea

1. Ha ricevuto una precedente linea di terapia contenente fluoropirimidina in combinazione con oxaliplatino e/o irinotecan per CRC localmente avanzato o metastatico. È consentito il precedente trattamento con regimi SoC in combinazione con terapie a bersaglio molecolare ed è consentito ai pazienti che hanno ricevuto regimi basati su tripletta di chemioterapia.

Pazienti di mantenimento

1. Ha ricevuto almeno 12 settimane di terapia SoC di prima linea per CRC localmente avanzato o metastatico e ha raggiunto una malattia almeno stabile
2. Idoneo alla terapia di mantenimento

Criteri di esclusione:

Tutti i pazienti

1. Storia precedente di ipersensibilità o attuali controindicazioni a 5-FU o capecitabina
2. Storia precedente di ipersensibilità o attuali controindicazioni a uno qualsiasi degli agenti di combinazione richiesti per il braccio dello studio a cui è assegnato il paziente
3. Storia di reazioni allergiche attribuite ai componenti della formulazione del prodotto farmaceutico NUC-3373
4. SNC sintomatico o metastasi leptomeningee
5. Ascite sintomatica, ascite che attualmente richiede procedure di drenaggio o ascite che richiede drenaggio nei 3 mesi precedenti
6. Chemioterapia, radioterapia (diversa da un breve ciclo di radioterapia palliativa per il dolore osseo), immunoterapia o esposizione a un altro agente sperimentale entro 28 giorni (o cinque volte l'emivita per un agente biologico o tre volte l'emivita per un agente immunoterapico) di prima assunzione del farmaco oggetto dello studio
7. Tossicità residua da precedente chemioterapia o radioterapia, che non sono regredite al Grado ≤1 di gravità (CTCAE v5.0) ad eccezione dell'alopecia. Nelle coorti che non contengono oxaliplatino, è consentita la neuropatia residua di grado 2.
8. Storia di un altro tumore maligno diagnosticato negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ della mammella asportato chirurgicamente o potenzialmente trattato in modo curativo o carcinoma della prostata di basso grado o pazienti dopo prostatectomia che non richiedono trattamento. I pazienti con precedenti tumori invasivi sono eleggibili se il trattamento è stato completato più di 3 anni prima dell'inizio dell'attuale trattamento in studio e non vi sono prove di recidiva.
9. Presenza di infezione batterica o virale attiva (inclusi SARS-CoV-2, Herpes Zoster o varicella), HIV positivo noto o epatite B o C attiva nota
10. Presenza di qualsiasi malattia grave concomitante incontrollata, condizione medica o altra anamnesi, compresi i risultati di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la sua partecipazione allo studio o con l'interpretazione dei risultati
11. Qualsiasi condizione (es. scarsa compliance nota o sospetta, instabilità psicologica, posizione geografica) che, a giudizio dello Sperimentatore, possono influire sulla capacità del paziente di firmare il consenso informato e sottoporsi alle procedure dello studio
12. Attualmente in stato di gravidanza, allattamento o allattamento
13. Intervallo QTc >450 millisecondi per i maschi e >470 millisecondi per le femmine
14. Uso concomitante richiesto di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT/QTc
15. Coorti di irinotecan: uso di forti induttori del CYP3A4 entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio o uso di potenti inibitori del CYP3A4 o dell'UGT1A1 entro 1 settimana dalla prima dose del farmaco in studio
16. - Ha ricevuto una vaccinazione viva entro quattro settimane dalla prima dose pianificata del farmaco in studio
17. Mutazioni note di DPD o TYMP associate alla tossicità delle fluoropirimidine
18. L'uso di warfarin e altri tipi di anticoagulanti a lunga durata d'azione è vietato entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio

Pazienti che ricevono bevacizumab

1. Pazienti con una storia di emottisi (≥1/2 cucchiaino di sangue rosso)
2. Complicanze di guarigione della ferita o intervento chirurgico entro 28 giorni dall'inizio del trattamento con bevacizumab
3. Gravi ferite croniche, ulcere o fratture ossee
4. Eventi tromboembolici arteriosi o emorragia entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio (ad eccezione del sanguinamento tumorale trattato chirurgicamente mediante resezione tumorale)
5. Diatesi emorragiche o coagulopatia
6. Ricezione di un trattamento anticoagulante a dose piena
7. Ipertensione incontrollata
8. Malattia coronarica clinicamente significativa o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi o rischio elevato di aritmia incontrollata
9. Proteinuria grave
10. Ileo acuto o subacuto, malattia infiammatoria cronica intestinale o diarrea cronica
11. Eventuali controindicazioni presenti nelle informazioni sulla prescrizione di bevacizumab

Pazienti che ricevono cetuximab o panitumumab

1. Malattia coronarica clinicamente significativa o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi o rischio elevato di aritmia incontrollata
2. Ileo acuto o subacuto, malattia infiammatoria cronica intestinale o diarrea cronica
3. Ipomagnesemia o ipokaliemia non controllate dalla terapia orale
4. Eventuali controindicazioni presenti nelle informazioni sulla prescrizione di cetuximab o panitumumab