En studie av säkerhet, farmakokinetik och effekt av NUC-3373 i kombination med standardmedel som används vid behandling av kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

Alla patienter

1. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke
2. Ha histologisk bekräftelse av CRC med tecken på lokalt avancerad/icke-opererbar eller metastaserande sjukdom
3. Ålder ≥18 år
4. Förväntad livslängd på ≥12 veckor
5. ECOG-prestandastatus 0 eller 1
6. Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST v1.1
7. Känd RAS- och BRAF-status
8. Tillräcklig benmärgsfunktion enligt definitionen: ANC ≥1,5×10^9/L, trombocytantal ≥100×10^9/L (utan tecken på blödning) och hemoglobin ≥9 g/dL
9. Adekvat leverfunktion enligt definitionen av totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN, ASAT och ALT ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN om levermetastaser finns)
10. Adekvat njurfunktion bedömd som serumkreatinin <1,5×ULN eller glomerulär filtrationshastighet ≥50 ml/min. Detta kriterium gäller inte arm 1d.
11. Serumalbumin ≥3 g/dL
12. För den kohort som patienten ska delta i finns det inga kontraindikationer mot att få de godkända partnerkombinationsläkemedlen
13. Förmåga att följa protokollkrav
14. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet. Detta kriterium gäller inte patienter som har genomgått en tidigare hysterektomi eller bilateral ooforektomi. Manliga patienter och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att utöva verklig abstinens eller att använda två mycket effektiva former av preventivmedel, varav den ena måste vara en barriärmetod.
15. Patienter måste ha blivit uppmanade att vidta åtgärder för att undvika eller minimera exponering för UV-ljus under hela studiedeltagandet och under en period av 4 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet
16. Manliga patienter som får oxaliplatin måste ha erbjudits råd om och/eller sökt rådgivning för konservering av spermier före den första dosen av studiemedicinering

>3:e linjens patienter

1. Fick minst två tidigare behandlingslinjer för lokalt avancerad eller metastaserande CRC, inklusive en fluoropyrimidin plus oxaliplatin och en fluoropyrimidin plus irinotekan innehållande regim. Tidigare behandling med SoC-regimer i kombination med molekylärt riktade terapier är tillåten och patienter som fått FOLFOXIRI-baserade regimer i 1:a/2:a linjens inställningar kan inkluderas.
2. Patienter som ska få NUFOX bör vara lämpliga för återutmaning med en oxaliplatin-baserad regim
3. Patienter som ska få NUFIRI bör vara lämpliga för återutmaning med en irinotekanbaserad behandling

2:a/3:e linjens patienter

1. Fick minst en men inte mer än två tidigare behandlingslinjer med fluoropyrimid i kombination med oxaliplatin och/eller irinotekan för lokalt avancerad eller metastaserad CRC. Tidigare behandling med SoC-regimer i kombination med molekylärt riktade terapier är tillåten och patienter som fått FOLFOXIRI-baserade regimer i 1:a/2:a linjens inställningar kan inkluderas.
2. Patienter i del 2 som ska få NUFOX bör vara lämpliga för återutmaning med en oxaliplatinbaserad regim
3. Patienter i del 2 som ska få NUFIRI bör vara lämpliga för återutmaning med en irinotekan-baserad regim

Patienter som inte är berättigade till kombinationskemoterapi

1. Kan ha fått en tidigare behandling som innehåller fluoropyrimidin för lokalt avancerad eller metastaserad CRC
2. Ej kvalificerad att få kombinationsbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad CRC
3. Kreatininclearance >30 ml/min

Snabba framsteg

1. Fick inte mer än två tidigare rader av behandling innehållande fluoropyrimidin i kombination med oxaliplatin och/eller irinotekan för lokalt avancerad eller metastaserad CRC. Tidigare behandling med SoC-regimer i kombination med molekylärt riktade terapier är tillåten och patienter som fått FOLFOXIRI-baserade regimer i 1:a/2:a linjens inställningar kan inkluderas.
2. Har haft tumörprogression ≤3 månader efter att den sista fluoropyrimid-innehållande behandlingen påbörjades
3. Patienter i del 2 eller 3 som ska få NUFOX bör vara lämpliga för återutmaning med en oxaliplatinbaserad regim
4. Patienter i del 2 eller 3 som ska få NUFIRI bör vara lämpliga för återutmaning med en irinotekan-baserad regim

2:a linjens patienter

1. Fick en tidigare linje av fluoropyrimidin-innehållande terapi i kombination med oxaliplatin och/eller irinotekan för lokalt avancerad eller metastaserad CRC. Tidigare behandling med SoC-kurer i kombination med molekylärt riktade terapier är tillåten och patienter som fått triplettkemoterapibaserade regimer är tillåtna.

Underhållspatienter

1. Fick minst 12 veckors 1:a linjens SoC-behandling för lokalt avancerad eller metastaserad CRC och uppnådde minst stabil sjukdom
2. Kvalificerad för underhållsbehandling

Exklusions kriterier:

Alla patienter

1. Tidigare överkänslighet eller nuvarande kontraindikationer mot 5-FU eller capecitabin
2. Tidigare överkänslighet eller aktuella kontraindikationer mot något av kombinationsmedlen som krävs för den studiearm som patienten tilldelas
3. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna komponenterna i NUC-3373 läkemedelsformuleringen
4. Symtomatiska CNS eller leptomeningeala metastaser
5. Symtomatisk ascites, ascites som för närvarande kräver dräneringsprocedurer eller ascites som kräver dränering under de senaste 3 månaderna
6. Kemoterapi, strålbehandling (annat än kort cykel av palliativ strålbehandling för skelettsmärta), immunterapi eller exponering för ett annat prövningsmedel inom 28 dagar (eller fem gånger halveringstiden för ett biologiskt medel eller tre gånger halveringstiden för ett immunterapimedel) första mottagandet av studieläkemedlet
7. Återstående toxicitet från tidigare kemoterapi eller strålbehandling, som inte har gått tillbaka till grad ≤1 svårighetsgrad (CTCAE v5.0) förutom alopeci. I kohorter som inte innehåller oxaliplatin är kvarvarande grad 2 neuropati tillåten.
8. Historik av annan malignitet som diagnostiserats under de senaste 5 åren, med undantag för adekvat behandlad icke-melanom hudcancer kurativt behandlad karcinom in situ i livmoderhalsen, kirurgiskt utskuren eller potentiellt kurativt behandlad duktalt karcinom in situ i bröstet, eller låggradig prostatacancer eller patienter efter prostatektomi som inte kräver behandling. Patienter med tidigare invasiva cancerformer är berättigade om behandlingen avslutades mer än 3 år innan den aktuella studiebehandlingen påbörjades och det inte finns några tecken på återfall.
9. Förekomst av aktiv bakteriell eller viral infektion (inklusive SARS-CoV-2, Herpes Zoster eller vattkoppor), känd HIV-positiv eller känd aktiv hepatit B eller C
10. Förekomst av någon okontrollerad samtidig allvarlig sjukdom, medicinskt tillstånd eller annan medicinsk historia, inklusive laboratorieresultat, som enligt utredarens åsikt sannolikt skulle störa deras deltagande i studien eller tolkningen av resultaten
11. Alla tillstånd (t.ex. känd eller misstänkt dålig efterlevnad, psykologisk instabilitet, geografisk plats) som, enligt utredarens bedömning, kan påverka patientens förmåga att underteckna det informerade samtycket och genomgå studieprocedurer
12. För närvarande gravid, ammar eller ammar
13. QTc-intervall >450 millisekunder för män och >470 millisekunder för kvinnor
14. Krävs samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT/QTc-intervallet
15. Irinotekan-kohorter: användning av starka CYP3A4-inducerare inom 2 veckor efter första dosen av studieläkemedlet eller användning av starka CYP3A4- eller UGT1A1-hämmare inom 1 vecka efter första dosen av studieläkemedlet
16. Har fått levande vaccination inom fyra veckor efter den första planerade dosen av studiemedicin
17. Kända DPD- eller TYMP-mutationer associerade med toxicitet för fluoropyrimidiner
18. Användning av warfarin och andra typer av långtidsverkande antikoagulantia är förbjuden inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen

Patienter som får bevacizumab

1. Patienter med en historia av hemoptys (≥1/2 tsk rött blod)
2. Sårläkningskomplikationer eller operation inom 28 dagar efter start av bevacizumab
3. Svåra kroniska sår, sår eller benfraktur
4. Arteriell tromboembolisk händelse eller blödning inom 6 månader före studiestart (förutom tumörblödning kirurgiskt behandlad med tumörresektion)
5. Blödande diateser eller koagulopati
6. Får fulldos antikoagulationsbehandling
7. Okontrollerad hypertoni
8. Kliniskt signifikant kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna eller hög risk för okontrollerad arytmi
9. Svår proteinuri
10. Akut eller subakut ileus, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller kronisk diarré
11. Eventuella kontraindikationer som finns i bevacizumabs förskrivningsinformation

Patienter som får cetuximab eller panitumumab

1. Kliniskt signifikant kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna eller hög risk för okontrollerad arytmi
2. Akut eller subakut ileus, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller kronisk diarré
3. Hypomagnesemi eller hypokalemi som inte kontrolleras av oral behandling
4. Eventuella kontraindikationer som finns i förskrivningsinformationen för cetuximab eller panitumumab