Een veiligheids-, farmacokinetische en werkzaamheidsstudie van NUC-3373 in combinatie met standaardmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van colorectale kanker

Inclusiecriteria:

Alle patiënten

1. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Heb histologische bevestiging van CRC met bewijs van lokaal gevorderde/inoperabele of gemetastaseerde ziekte
3. Leeftijd ≥18 jaar
4. Levensverwachting van ≥12 weken
5. ECOG Prestatiestatus 0 of 1
6. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
7. Bekende RAS- en BRAF-status
8. Adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door: ANC ≥1,5×10^9/L, aantal bloedplaatjes ≥100×10^9/L (zonder tekenen van bloeding) en hemoglobine ≥9 g/dL
9. Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door serum totaal bilirubine ≤1,5×ULN, ASAT en ALAT ≤2,5×ULN (of ≤5×ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
10. Adequate nierfunctie beoordeeld als serumcreatinine <1,5×ULN of glomerulaire filtratiesnelheid ≥50 ml/min. Dit criterium is niet van toepassing op arm 1d.
11. Serumalbumine ≥3 g/dL
12. Voor het cohort waaraan de patiënt zal deelnemen, zijn er geen contra-indicaties voor het ontvangen van de goedgekeurde partnercombinatiegeneesmiddelen
13. Mogelijkheid om te voldoen aan protocolvereisten
14. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Dit criterium is niet van toepassing op patiënten die eerder een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan. Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om echte onthouding toe te passen of om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken, waarvan er één een barrièremethode moet zijn.
15. Patiënten moeten geadviseerd zijn maatregelen te nemen om blootstelling aan UV-licht te vermijden of tot een minimum te beperken gedurende de deelname aan het onderzoek en gedurende een periode van 4 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
16. Mannelijke patiënten die oxaliplatine krijgen, moeten voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie advies hebben gekregen over en/of advies hebben ingewonnen voor het bewaren van sperma

>3e lijns patiënten

1. Minstens twee eerdere behandelingslijnen ontvangen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC, waaronder één behandeling met fluoropyrimidine plus oxaliplatine en één behandeling met fluoropyrimidine plus irinotecan. Eerdere behandeling met SoC-regimes in combinatie met moleculair gerichte therapieën is toegestaan ​​en patiënten die op FOLFOXIRI gebaseerde regimes in eerste-/tweedelijnssettings hebben gekregen, kunnen worden opgenomen.
2. Patiënten die NUFOX zullen krijgen, zouden geschikt moeten zijn voor hernieuwde provocatie met een op oxaliplatine gebaseerd regime
3. Patiënten die NUFIRI zullen krijgen, zouden geschikt moeten zijn voor hernieuwde provocatie met een op irinotecan gebaseerde therapie

2e/3e lijns patiënten

1. Minstens één maar niet meer dan twee eerdere lijnen van fluoropyrimide-bevattende therapie in combinatie met oxaliplatine en/of irinotecan hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC. Eerdere behandeling met SoC-regimes in combinatie met moleculair gerichte therapieën is toegestaan ​​en patiënten die op FOLFOXIRI gebaseerde regimes in eerste-/tweedelijnssettings hebben gekregen, kunnen worden opgenomen.
2. Patiënten in deel 2 die NUFOX krijgen, zouden geschikt moeten zijn voor hernieuwde provocatie met een op oxaliplatine gebaseerd regime
3. Patiënten in deel 2 die NUFIRI krijgen, zouden geschikt moeten zijn voor hernieuwde provocatie met een op irinotecan gebaseerd regime

Patiënten die niet in aanmerking komen voor combinatiechemotherapie

1. Kan eerder één fluoropyrimidine-bevattend regime hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC
2. Komt niet in aanmerking voor combinatietherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC
3. Creatinineklaring >30 ml/min

Snelle vorderingen

1. Niet meer dan twee eerdere lijnen van fluoropyrimidine-bevattende therapie in combinatie met oxaliplatine en/of irinotecan ontvangen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC. Eerdere behandeling met SoC-regimes in combinatie met moleculair gerichte therapieën is toegestaan ​​en patiënten die op FOLFOXIRI gebaseerde regimes in eerste-/tweedelijnssettings hebben gekregen, kunnen worden opgenomen.
2. tumorprogressie hebben gehad ≤3 maanden na het starten van het laatste fluoropyrimide-bevattende regime
3. Patiënten in deel 2 of 3 die NUFOX krijgen, zouden geschikt moeten zijn voor hernieuwde provocatie met een op oxaliplatine gebaseerd regime
4. Patiënten in deel 2 of 3 die NUFIRI krijgen, zouden geschikt moeten zijn voor hernieuwde provocatie met een op irinotecan gebaseerd regime

2e lijns patienten

1. Eén eerdere lijn fluoropyrimidine-bevattende therapie in combinatie met oxaliplatine en/of irinotecan hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC. Eerdere behandeling met SoC-regimes in combinatie met moleculair gerichte therapieën is toegestaan ​​en patiënten die op triplet-chemotherapie gebaseerde regimes hebben gekregen, zijn toegestaan.

Onderhoud patiënten

1. Minstens 12 weken eerstelijns SoC-therapie ontvangen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC en ten minste stabiele ziekte bereikt
2. Komt in aanmerking voor onderhoudstherapie

Uitsluitingscriteria:

Alle patiënten

1. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of huidige contra-indicaties voor 5-FU of capecitabine
2. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of huidige contra-indicaties voor een van de combinatiemiddelen die nodig zijn voor de onderzoeksarm waaraan de patiënt is toegewezen
3. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan de componenten van de formulering van het NUC-3373-geneesmiddel
4. Symptomatische CZS of leptomeningeale metastasen
5. Symptomatische ascites, ascites die momenteel drainageprocedures vereisen of ascites die gedurende de voorafgaande 3 maanden drainage vereisen
6. Chemotherapie, radiotherapie (anders dan korte cyclus van palliatieve radiotherapie voor botpijn), immunotherapie of blootstelling aan een ander onderzoeksmiddel binnen 28 dagen (of vijf keer de halfwaardetijd voor een biologisch agens of drie keer de halfwaardetijd voor een immunotherapiemiddel) van eerste ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel
7. Resterende toxiciteiten van eerdere chemotherapie of radiotherapie, die niet zijn afgenomen tot ernstgraad ≤1 (CTCAE v5.0), behalve alopecia. In cohorten die geen oxaliplatine bevatten, is residuele graad 2 neuropathie toegestaan.
8. Geschiedenis van een andere maligniteit gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker curatief behandeld carcinoom in situ van de cervix, chirurgisch weggesneden of mogelijk curatief behandeld ductaal carcinoom in situ van de borst, of laaggradige prostaatkanker of patiënten na prostatectomie die geen behandeling nodig hebben. Patiënten met eerdere invasieve kankers komen in aanmerking als de behandeling meer dan 3 jaar voorafgaand aan de start van de huidige onderzoeksbehandeling is voltooid en er geen bewijs is van een recidief.
9. Aanwezigheid van actieve bacteriële of virale infectie (waaronder SARS-CoV-2, Herpes Zoster of waterpokken), bekende hiv-positieve of bekende actieve hepatitis B of C
10. Aanwezigheid van een ongecontroleerde gelijktijdige ernstige ziekte, medische aandoening of andere medische geschiedenis, inclusief laboratoriumresultaten, die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk hun deelname aan het onderzoek of de interpretatie van de resultaten zouden kunnen verstoren
11. Elke voorwaarde (bijv. bekende of vermoede slechte naleving, psychologische instabiliteit, geografische locatie) die, naar het oordeel van de onderzoeker, van invloed kan zijn op het vermogen van de patiënt om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen en onderzoeksprocedures te ondergaan
12. Momenteel zwanger, borstvoeding gevend of borstvoeding gevend
13. QTc-interval >450 milliseconden voor mannen en >470 milliseconden voor vrouwen
14. Vereist gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen
15. Irinotecan-cohorten: gebruik van sterke CYP3A4-inductoren binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of gebruik van sterke CYP3A4- of UGT1A1-remmers binnen 1 week na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Heeft een levende vaccinatie gekregen binnen vier weken na de eerste geplande dosis studiemedicatie
17. Bekende DPD- of TYMP-mutaties geassocieerd met toxiciteit voor fluoropyrimidines
18. Het gebruik van warfarine en andere soorten langwerkende anticoagulantia is verboden binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

Patiënten die bevacizumab krijgen

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥1/2 theelepel rood bloed)
2. Wondgenezingscomplicaties of operatie binnen 28 dagen na het starten van bevacizumab
3. Ernstige chronische wonden, zweren of botbreuken
4. Arteriële trombo-embolische voorvallen of bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (behalve tumorbloedingen die chirurgisch zijn behandeld door tumorresectie)
5. Bloedende diathese of coagulopathie
6. Volledige dosis antistollingsbehandeling ontvangen
7. Ongecontroleerde hypertensie
8. Klinisch significante coronaire hartziekte of myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden of hoog risico op ongecontroleerde aritmie
9. Ernstige proteïnurie
10. Acute of subacute ileus, chronische inflammatoire darmziekte of chronische diarree
11. Eventuele contra-indicaties aanwezig in de voorschrijfinformatie van bevacizumab

Patiënten die cetuximab of panitumumab krijgen

1. Klinisch significante coronaire hartziekte of myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden of hoog risico op ongecontroleerde aritmie
2. Acute of subacute ileus, chronische inflammatoire darmziekte of chronische diarree
3. Hypomagnesiëmie of hypokaliëmie die niet onder controle is met orale therapie
4. Eventuele contra-indicaties aanwezig in de voorschrijfinformatie van cetuximab of panitumumab