NUC-3373:n turvallisuus-, farmakokineettinen ja tehokkuustutkimus yhdistelmänä paksusuolensyövän hoidossa käytettyjen standardiaineiden kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki potilaat

1. Kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen
2. Sinulla on histologinen vahvistus CRC:stä ja näyttöä paikallisesti edenneestä/leikkauskelvottomasta tai metastaattisesta taudista
3. Ikä ≥18 vuotta
4. Odotettavissa oleva elinikä ≥12 viikkoa
5. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
6. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla
7. Tunnettu RAS- ja BRAF-tila
8. Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti: ANC ≥1,5×10^9/l, verihiutaleiden määrä ≥100×10^9/l (ei merkkejä verenvuodosta) ja hemoglobiini ≥9 g/dl
9. Riittävä maksan toiminta määriteltynä seerumin kokonaisbilirubiinina ≤ 1,5 × ULN, ASAT ja ALAT ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on)
10. Riittävä munuaisten toiminta on arvioitu seerumin kreatiniiniarvona < 1,5 × ULN tai glomerulussuodatusnopeudena ≥ 50 ml/min. Tämä kriteeri ei koske Arm 1d:tä.
11. Seerumin albumiini ≥3 g/dl
12. Kohortissa, johon potilas osallistuu, ei ole vasta-aiheita hyväksyttyjen kumppanien yhdistelmälääkkeiden saamiselle
13. Kyky noudattaa protokollavaatimuksia
14. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista. Tämä kriteeri ei koske potilaita, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto. Miespotilaiden ja hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava harjoittamaan todellista raittiutta tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joista toisen on oltava estemenetelmä.
15. Potilaita on neuvottava ryhtymään toimenpiteisiin UV-valolle altistumisen välttämiseksi tai minimoimiseksi tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
16. Oksaliplatiinia saaville miespotilaille on täytynyt tarjota neuvontaa siittiöiden säilyttämisestä ja/tai heiltä on pyydettävä neuvontaa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta

> 3. linjan potilaita

1. Sai vähintään kaksi aikaisempaa hoitolinjaa paikallisesti edenneen tai metastaattisen CRC:n hoitoon, mukaan lukien yksi fluoripyrimidiiniä plus oksaliplatiinia ja yksi fluoripyrimidiiniä ja irinotekaania sisältävä hoito-ohjelma. Aikaisempi hoito SoC-hoito-ohjelmilla yhdessä molekyylikohdennettujen hoitojen kanssa on sallittu, ja potilaat, jotka ovat saaneet FOLFOXIRI-pohjaisia ​​hoito-ohjelmia 1./2. linjan asetuksissa, voidaan ottaa mukaan.
2. Potilaiden, jotka joutuvat saamaan NUFOX-hoitoa, tulisi olla sopivia uudelleen haastamiseen oksaliplatiinipohjaisella hoito-ohjelmalla
3. Potilaiden, jotka joutuvat saamaan NUFIRI-hoitoa, tulisi olla sopivia irinotekaanipohjaiseen hoitoon.

2./3. linjan potilaat

1. Sai vähintään yhden, mutta enintään kaksi aikaisempaa fluoropyrimidiä sisältävää hoitolinjaa yhdessä oksaliplatiinin ja/tai irinotekaanin kanssa paikallisesti edenneen tai metastaattisen CRC:n hoitoon. Aikaisempi hoito SoC-hoito-ohjelmilla yhdessä molekyylikohdennettujen hoitojen kanssa on sallittu, ja potilaat, jotka ovat saaneet FOLFOXIRI-pohjaisia ​​hoito-ohjelmia 1./2. linjan asetuksissa, voidaan ottaa mukaan.
2. Osassa 2 olevien potilaiden, jotka joutuvat saamaan NUFOX-hoitoa, tulisi olla sopivia uudelleenaltistukseen oksaliplatiinipohjaisella hoito-ohjelmalla
3. Osassa 2 olevien potilaiden, jotka joutuvat saamaan NUFIRI-hoitoa, tulisi olla soveltuvia uudelleen altistamiseen irinotekaanipohjaisella hoito-ohjelmalla

Potilaat, jotka eivät ole oikeutettuja yhdistelmäkemoterapiaan

1. on saattanut aiemmin saada yhden fluoripyrimidiiniä sisältävän hoito-ohjelman paikallisesti edenneen tai metastaattisen CRC:n hoitoon
2. Ei kelpaa yhdistelmähoitoon paikallisesti edenneen tai metastaattisen CRC:n vuoksi
3. Kreatiniinipuhdistuma >30 ml/min

Nopeat edistyjät

1. Sai korkeintaan kaksi aikaisempaa fluoropyrimidiiniä sisältävää hoitolinjaa yhdessä oksaliplatiinin ja/tai irinotekaanin kanssa paikallisesti edenneen tai metastaattisen CRC:n hoitoon. Aikaisempi hoito SoC-hoito-ohjelmilla yhdessä molekyylikohdennettujen hoitojen kanssa on sallittu, ja potilaat, jotka ovat saaneet FOLFOXIRI-pohjaisia ​​hoito-ohjelmia 1./2. linjan asetuksissa, voidaan ottaa mukaan.
2. Sinulla on ollut kasvaimen eteneminen ≤ 3 kuukautta viimeisen fluoropyrimidiä sisältävän hoito-ohjelman aloittamisen jälkeen
3. Osaan 2 tai 3 kuuluvien potilaiden, jotka saavat NUFOXia, tulisi olla sopivia uudelleenaltistukseen oksaliplatiinipohjaisella hoito-ohjelmalla
4. Osaan 2 tai 3 kuuluvien potilaiden, jotka saavat NUFIRI-hoitoa, tulisi olla sopivia uudelleenaltistukseen irinotekaanipohjaisella hoito-ohjelmalla

2. linjan potilaat

1. Sai aiempaa fluoropyrimidiiniä sisältävää hoitoa yhdessä oksaliplatiinin ja/tai irinotekaanin kanssa paikallisesti edenneen tai metastaattisen CRC:n hoitoon. Aikaisempi hoito SoC-hoito-ohjelmilla yhdessä molekyylikohdennettujen hoitojen kanssa on sallittu, ja potilaat, jotka ovat saaneet kolmoiskemoterapiaan perustuvia hoito-ohjelmia, ovat sallittuja.

Huoltopotilaat

1. Sai vähintään 12 viikkoa 1. linjan SoC-hoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen CRC:n vuoksi ja saavutti vähintään stabiilin sairauden
2. Soveltuu ylläpitohoitoon

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki potilaat

1. Aiempi yliherkkyys tai nykyiset vasta-aiheet 5-FU:lle tai kapesitabiinille
2. Aiempi yliherkkyys tai nykyiset vasta-aiheet jollekin yhdistelmälääkeaineelle, jota vaaditaan tutkimushaarassa, johon potilas on määrätty
3. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat NUC-3373-lääkevalmisteen aineosista
4. Oireiset keskushermosto- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet
5. Oireinen askites, askites, joka vaatii parhaillaan tyhjennystoimenpiteitä tai askites, joka vaatii vedenpoistoa edellisten 3 kuukauden aikana
6. Kemoterapia, sädehoito (muu kuin lyhyt palliatiivisen sädehoidon jakso luukipujen hoitoon), immunoterapia tai altistuminen toiselle tutkimusaineelle 28 päivän sisällä (tai viisinkertainen puoliintumisaika biologisen aineen osalta tai kolminkertainen puoliintumisaika immunoterapia-aineen osalta). ensimmäinen tutkimuslääkkeen vastaanottaminen
7. Aikaisemman kemoterapian tai sädehoidon jäännöstoksisuus, joka ei ole taantunut vakavuusasteeseen ≤1 (CTCAE v5.0), paitsi hiustenlähtö. Kohorteissa, jotka eivät sisällä oksaliplatiinia, jäännösaste 2 neuropatia on sallittu.
8. Anamneesissa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka on diagnosoitu viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua kohdunkaulasyöpää, kirurgisesti leikattua tai mahdollisesti paranneltavasti hoidettua rintasyöpää in situ tai matala-asteista eturauhassyöpää tai potilaat eturauhasen poiston jälkeen, jotka eivät tarvitse hoitoa. Potilaat, joilla on aikaisemmat invasiiviset syövät, ovat kelpoisia, jos hoito on saatettu päätökseen yli 3 vuotta ennen nykyisen tutkimushoidon aloittamista ja jos ei ole näyttöä uusiutumisesta.
9. Aktiivinen bakteeri- tai virusinfektio (mukaan lukien SARS-CoV-2, Herpes zoster tai vesirokko), tunnettu HIV-positiivinen tai aktiivinen hepatiitti B tai C
10. Mikä tahansa hallitsematon samanaikainen vakava sairaus, sairaus tai muu sairaushistoria, mukaan lukien laboratoriotulokset, jotka tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsevät heidän osallistumistaan ​​tutkimukseen tai tulosten tulkintaa
11. Mikä tahansa ehto (esim. tunnettu tai epäilty huono hoitomyöntyvyys, psyykkinen epävakaus, maantieteellinen sijainti), jotka tutkijan arvion mukaan voivat vaikuttaa potilaan kykyyn allekirjoittaa tietoinen suostumus ja käydä tutkimustoimenpiteitä
12. Tällä hetkellä raskaana, imetyksen tai imetyksen aikana
13. QTc-aika >450 millisekuntia miehillä ja >470 millisekuntia naisilla
14. Vaadittu samanaikainen käyttö lääkkeillä, joiden tiedetään pidentävän QT/QTc-aikaa
15. Irinotekaanikohortit: vahvojen CYP3A4-indusoijien käyttö 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai vahvojen CYP3A4- tai UGT1A1-estäjien käyttö viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
16. Hän on saanut elävän rokotuksen neljän viikon kuluessa ensimmäisestä suunnitellusta tutkimuslääkeannoksesta
17. Tunnetut DPD- tai TYMP-mutaatiot, jotka liittyvät toksisuuteen fluoropyrimidiineille
18. Varfariinin ja muiden pitkävaikutteisten antikoagulanttien käyttö on kielletty 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta

Potilaat, jotka saavat bevasitsumabia

1. Potilaat, joilla on ollut hemoptysis (≥ 1/2 tl punaista verta)
2. Haavan paranemiskomplikaatiot tai leikkaus 28 päivän sisällä bevasitsumabin aloittamisesta
3. Vakavat krooniset haavat, haavaumat tai luunmurtuma
4. Valtimotromboemboliset tapahtumat tai verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa (lukuun ottamatta kasvainverenvuotoa, joka on hoidettu kirurgisesti tuumorin resektiolla)
5. Verenvuotodiateesi tai koagulopatia
6. Saat täyden annoksen antikoagulaatiohoitoa
7. Hallitsematon verenpainetauti
8. Kliinisesti merkittävä sepelvaltimotauti tai sydäninfarkti viimeisen 12 kuukauden aikana tai suuri hallitsemattoman rytmihäiriön riski
9. Vaikea proteinuria
10. Akuutti tai subakuutti ileus, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus tai krooninen ripuli
11. Mahdolliset bevasitsumabin reseptitietoihin sisältyvät vasta-aiheet

Potilaat, jotka saavat setuksimabia tai panitumumabia

1. Kliinisesti merkittävä sepelvaltimotauti tai sydäninfarkti viimeisen 12 kuukauden aikana tai suuri hallitsemattoman rytmihäiriön riski
2. Akuutti tai subakuutti ileus, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus tai krooninen ripuli
3. Hypomagnesemia tai hypokalemia, jota ei saada hallintaan suun kautta otettavalla hoidolla
4. Setuksimabin tai panitumumabin lääkemääräystiedoissa olevat vasta-aiheet