A NUC-3373 biztonságossági, farmakokinetikai és hatékonysági vizsgálata a vastag- és végbélrák kezelésében használt standard szerekkel kombinálva

Bevételi kritériumok:

Minden beteg

1. Írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadása
2. A CRC szövettani igazolása lokálisan előrehaladott/nem reszekálható vagy metasztatikus betegségre utaló jelekkel
3. Életkor ≥18 év
4. Várható élettartam ≥12 hét
5. ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
6. Mérhető betegség a RECIST v1.1 definíciója szerint
7. Ismert RAS és BRAF állapot
8. Megfelelő csontvelő-működés a következők szerint: ANC ≥1,5×10^9/l, vérlemezkeszám ≥100×10^9/L (vérzésre utaló jel nélkül), hemoglobin ≥9 g/dl
9. Megfelelő májfunkció, amelyet a szérum összbilirubin ≤1,5×ULN, AST és ALT ≤2.5×ULN (vagy ≤5×ULN, ha májmetasztázisok) határoz meg
10. Megfelelő veseműködést a szérum kreatinin < 1,5 × ULN vagy a glomeruláris filtrációs sebesség ≥ 50 ml/perc szerint értékeltek. Ez a kritérium nem vonatkozik az 1d karra.
11. Szérum albumin ≥3 g/dl
12. Abban a kohorszban, amelyben a beteg részt vesz, nincs ellenjavallat a partner által jóváhagyott kombinációs gyógyszerek szedésének.
13. Képes megfelelni a protokollkövetelményeknek
14. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 7 napon belül. Ez a kritérium nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknél korábban méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás volt. A férfibetegeknek és a fogamzóképes nőbetegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy valódi absztinenciát gyakorolnak, vagy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak, amelyek közül az egyik legyen a barrier módszer.
15. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy tegyenek intézkedéseket az UV-fénynek való kitettség elkerülésére vagy minimalizálására a vizsgálatban való részvétel ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hétig.
16. Az oxaliplatint kapó férfi betegeknek tanácsot kell kapniuk a spermiumok konzerválásával kapcsolatban, és/vagy tanácsot kell kérniük a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

>3. vonalbeli betegek

1. Legalább két korábbi terápiás vonalat kapott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC miatt, beleértve egy fluor-pirimidint és oxaliplatint és egy fluor-pirimidint és irinotekánt tartalmazó kezelési rendet. A korábbi SoC-kezelések molekuláris célzott terápiákkal kombinálva megengedett, és olyan betegek is bevonhatók, akik FOLFOXIRI-alapú kezelést kaptak az 1.-/2.-vonalbeli beállításokban.
2. A NUFOX-kezelésben részesülő betegeknek alkalmasnak kell lenniük az oxaliplatin alapú kezelésre.
3. A NUFIRI-kezelésben részesülő betegeknek alkalmasnak kell lenniük az irinotekán alapú kezelésre

2./3. vonalbeli betegek

1. Legalább egy, de legfeljebb két korábbi fluoropirimid-tartalmú terápiát kapott, oxaliplatinnal és/vagy irinotekánnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC miatt. A korábbi SoC-kezelések molekuláris célzott terápiákkal kombinálva megengedett, és olyan betegek is bevonhatók, akik FOLFOXIRI-alapú kezelést kaptak az 1.-/2.-vonalbeli beállításokban.
2. A 2. részben szereplő, NUFOX-kezelésben részesülő betegeknek alkalmasnak kell lenniük az oxaliplatin alapú kezelésre.
3. A 2. részben szereplő, NUFIRI-kezelésben részesülő betegeknek alkalmasnak kell lenniük az irinotekán alapú kezelésre.

Kombinált kemoterápiára nem jogosult betegek

1. Előzetesen egy fluorpirimidin tartalmú kezelést kapott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC miatt
2. Nem alkalmas kombinált kezelésre lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC miatt
3. Kreatinin clearance >30 ml/perc

Gyors előrehaladók

1. Legfeljebb két korábbi fluor-pirimidin-tartalmú terápiát kapott oxaliplatinnal és/vagy irinotekánnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC miatt. A korábbi SoC-kezelések molekuláris célzott terápiákkal kombinálva megengedett, és olyan betegek is bevonhatók, akik FOLFOXIRI-alapú kezelést kaptak az 1.-/2.-vonalbeli beállításokban.
2. A tumor progressziója ≤ 3 hónappal az utolsó fluoropirimid tartalmú kezelés megkezdése után
3. A 2. vagy 3. részben szereplő, NUFOX-kezelésben részesülő betegeknek alkalmasnak kell lenniük az oxaliplatin alapú kezelésre.
4. A 2. vagy 3. részben szereplő, NUFIRI-kezelésben részesülő betegeknek alkalmasnak kell lenniük az irinotekán alapú kezelésre.

2. vonalbeli betegek

1. Egy korábbi fluoropirimidin tartalmú terápiában részesült oxaliplatinnal és/vagy irinotekánnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC miatt. A korábbi SoC-kezelések molekuláris célzott terápiákkal kombinálva megengedettek, és a triplett kemoterápián alapuló kezelésben részesült betegek is megengedettek.

Karbantartó betegek

1. Legalább 12 hetes első vonalbeli SoC terápiát kapott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC miatt, és legalább stabil betegséget ért el
2. Fenntartó terápiára jogosult

Kizárási kritériumok:

Minden beteg

1. Korábbi túlérzékenység vagy jelenlegi ellenjavallatok az 5-FU-ra vagy a kapecitabinra
2. Korábbi túlérzékenység vagy jelenlegi ellenjavallatok a vizsgálati ághoz szükséges bármely kombinációs szerrel szemben, amelybe a beteget beosztották
3. A NUC-3373 gyógyszerkészítmény összetevőinek tulajdonítható allergiás reakciók anamnézisében
4. Tünetekkel járó központi idegrendszeri vagy leptomeningeális metasztázisok
5. Tünetekkel járó ascites, jelenleg vízelvezetést igénylő ascites, vagy az előző 3 hónap során vízelvezetést igénylő ascites
6. Kemoterápia, sugárterápia (kivéve a csontfájdalom palliatív sugárkezelésének rövid ciklusát), immunterápia vagy más vizsgált szerrel való érintkezés 28 napon belül (vagy biológiai hatóanyag esetén a felezési idő ötszöröse, immunterápiás szer esetében a felezési idő háromszorosa) a vizsgálati gyógyszer első kézhezvétele
7. Korábbi kemoterápiából vagy sugárkezelésből származó reziduális toxicitások, amelyek nem enyhültek ≤1 súlyossági fokozatra (CTCAE v5.0), kivéve az alopeciát. Az oxaliplatint nem tartalmazó kohorszokban a reziduális 2. fokozatú neuropátia megengedett.
8. Az elmúlt 5 évben diagnosztizált egyéb rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák, műtétileg kimetszett vagy potenciálisan gyógyíthatóan kezelt in situ ductalis karcinóma vagy alacsony fokozatú prosztatarák vagy kezelést nem igénylő prosztatektómia után. Korábban invazív rákban szenvedő betegek jogosultak arra, hogy a kezelést több mint 3 évvel a jelenlegi vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték, és nincs bizonyíték a kiújulásra.
9. Aktív bakteriális vagy vírusfertőzés (beleértve a SARS-CoV-2-t, a Herpes Zoster-t vagy a bárányhimlőt), ismert HIV-pozitív vagy ismerten aktív hepatitis B vagy C jelenléte
10. Bármilyen kontrollálatlan egyidejű súlyos betegség, egészségügyi állapot vagy egyéb kórelőzmény jelenléte, beleértve a laboratóriumi eredményeket is, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg megzavarná a vizsgálatban való részvételüket vagy az eredmények értelmezését.
11. Bármilyen állapot (pl. ismert vagy feltételezett rossz együttműködés, pszichológiai instabilitás, földrajzi elhelyezkedés), amelyek a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatják a beteg azon képességét, hogy aláírja a tájékozott beleegyező nyilatkozatot és részt vegyen a vizsgálati eljárásokon.
12. Jelenleg terhes, szoptat vagy szoptat
13. QTc intervallum > 450 ezredmásodperc férfiaknál és >470 ezredmásodperc nőknél
14. Ismert, hogy QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges
15. Irinotekán kohorszok: erős CYP3A4 induktorok alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 2 héten belül vagy erős CYP3A4 vagy UGT1A1 gátlók alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 1 héten belül
16. Élő oltást kapott a vizsgálati gyógyszer első tervezett adagját követő négy héten belül
17. Fluoropirimidinek toxicitásával összefüggő ismert DPD vagy TYMP mutációk
18. A warfarin és más típusú hosszú hatású antikoagulánsok alkalmazása tilos a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül.

Bevacizumabot kapó betegek

1. Betegek, akiknek anamnézisében hemoptysis szerepel (≥ 1/2 teáskanál vörösvér)
2. Sebgyógyulási szövődmények vagy műtét a bevacizumab megkezdését követő 28 napon belül
3. Súlyos krónikus sebek, fekélyek vagy csonttörések
4. Artériás thromboemboliás események vagy vérzés a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül (kivéve a tumor reszekcióval sebészileg kezelt tumorvérzést)
5. Vérzéses diathesis vagy koagulopátia
6. Teljes dózisú véralvadásgátló kezelésben részesül
7. Nem kontrollált magas vérnyomás
8. Klinikailag jelentős szívkoszorúér-betegség vagy szívinfarktus az elmúlt 12 hónapban, vagy a kontrollálatlan aritmia magas kockázata
9. Súlyos proteinuria
10. Akut vagy szubakut ileus, krónikus gyulladásos bélbetegség vagy krónikus hasmenés
11. A bevacizumab felírási tájékoztatójában szereplő bármely ellenjavallat

Cetuximabot vagy panitumumabot kapó betegek

1. Klinikailag jelentős szívkoszorúér-betegség vagy szívinfarktus az elmúlt 12 hónapban, vagy a kontrollálatlan aritmia magas kockázata
2. Akut vagy szubakut ileus, krónikus gyulladásos bélbetegség vagy krónikus hasmenés
3. Hypomagnesaemia vagy hypokalaemia nem szabályozható orális terápiával
4. A cetuximab vagy panitumumab felírási tájékoztatójában szereplő bármely ellenjavallat