Une étude d'innocuité, de pharmacocinétique et d'efficacité du NUC-3373 en association avec des agents standard utilisés dans le traitement du cancer colorectal

Critère d'intégration:

Tous les patients

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit
2. Avoir une confirmation histologique du CCR avec des preuves de maladie localement avancée/non résécable ou métastatique
3. Âge ≥18 ans
4. Espérance de vie ≥12 semaines
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1
6. Maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1
7. Statut RAS et BRAF connu
8. Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie par : NAN ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 10 ^ 9/L (sans signe de saignement) et hémoglobine ≥ 9 g/dL
9. Fonction hépatique adéquate telle que définie par une bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN, AST et ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
10. Fonction rénale adéquate évaluée par la créatinine sérique <1,5 × LSN ou le débit de filtration glomérulaire ≥50 mL/min. Ce critère ne s'applique pas au bras 1d.
11. Albumine sérique ≥3 g/dL
12. Pour la cohorte à laquelle le patient participera, il n'y a pas de contre-indications à recevoir l'association médicamenteuse partenaire approuvée
13. Capacité à se conformer aux exigences du protocole
14. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. Ce critère ne s'applique pas aux patientes qui ont déjà subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale. Les patients de sexe masculin et les patientes en âge de procréer doivent s'engager à pratiquer une véritable abstinence ou à utiliser deux formes de contraception très efficaces, dont l'une doit être une méthode de barrière.
15. Les patients doivent avoir été informés de prendre des mesures pour éviter ou minimiser l'exposition à la lumière UV pendant la durée de la participation à l'étude et pendant une période de 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude
16. Les patients de sexe masculin recevant de l'oxaliplatine doivent avoir reçu des conseils et/ou recherché des conseils pour la conservation du sperme avant la première dose du médicament à l'étude

>Patients de 3ème ligne

1. A reçu au moins deux lignes de traitement antérieures pour le CCR localement avancé ou métastatique, dont un traitement contenant de la fluoropyrimidine plus de l'oxaliplatine et un traitement contenant de la fluoropyrimidine plus de l'irinotécan. Un traitement antérieur avec des schémas thérapeutiques SoC en association avec des thérapies moléculaires ciblées est autorisé et les patients ayant reçu des schémas thérapeutiques à base de FOLFOXIRI en 1ère/2ème ligne peuvent être inclus.
2. Les patients devant recevoir NUFOX doivent être aptes à une nouvelle provocation avec un régime à base d'oxaliplatine
3. Les patients devant recevoir NUFIRI doivent être aptes à une nouvelle provocation avec un traitement à base d'irinotécan

Patients de 2e/3e ligne

1. A reçu au moins une mais pas plus de deux lignes antérieures de traitement contenant du fluoropyrimide en association avec de l'oxaliplatine et/ou de l'irinotécan pour un CCR localement avancé ou métastatique. Un traitement antérieur avec des schémas thérapeutiques SoC en association avec des thérapies moléculaires ciblées est autorisé et les patients ayant reçu des schémas thérapeutiques à base de FOLFOXIRI en 1ère/2ème ligne peuvent être inclus.
2. Les patients de la partie 2 qui doivent recevoir NUFOX doivent être aptes à une nouvelle provocation avec un régime à base d'oxaliplatine
3. Les patients de la partie 2 qui doivent recevoir NUFIRI doivent être aptes à une nouvelle provocation avec un régime à base d'irinotécan

Patients inéligibles à la polychimiothérapie

1. Peut avoir reçu un traitement antérieur contenant de la fluoropyrimidine pour un CCR localement avancé ou métastatique
2. Inéligible pour recevoir une thérapie combinée pour le CCR localement avancé ou métastatique
3. Clairance de la créatinine > 30 ml/min

Progresseurs rapides

1. - N'a pas reçu plus de deux lignes antérieures de traitement contenant de la fluoropyrimidine en association avec de l'oxaliplatine et/ou de l'irinotécan pour un CCR localement avancé ou métastatique. Un traitement antérieur avec des schémas thérapeutiques SoC en association avec des thérapies moléculaires ciblées est autorisé et les patients ayant reçu des schémas thérapeutiques à base de FOLFOXIRI en 1ère/2ème ligne peuvent être inclus.
2. Ont eu une progression tumorale ≤ 3 mois après le début du dernier régime contenant du fluoropyrimide
3. Les patients de la partie 2 ou 3 qui doivent recevoir NUFOX doivent être aptes à une nouvelle provocation avec un régime à base d'oxaliplatine
4. Les patients de la partie 2 ou 3 qui doivent recevoir NUFIRI doivent être aptes à une nouvelle provocation avec un régime à base d'irinotécan

Patients de 2e ligne

1. A reçu une ligne antérieure de traitement contenant de la fluoropyrimidine en association avec de l'oxaliplatine et/ou de l'irinotécan pour un CCR localement avancé ou métastatique. Un traitement antérieur avec des schémas thérapeutiques SoC en association avec des thérapies moléculaires ciblées est autorisé et les patients qui ont reçu des schémas thérapeutiques à base de triplet de chimiothérapie sont autorisés.

Patients d'entretien

1. A reçu au moins 12 semaines de traitement SoC de 1re ligne pour le CCR localement avancé ou métastatique et atteint au moins une maladie stable
2. Admissible au traitement d'entretien

Critère d'exclusion:

Tous les patients

1. Antécédents d'hypersensibilité ou contre-indications actuelles au 5-FU ou à la capécitabine
2. Antécédents d'hypersensibilité ou contre-indications actuelles à l'un des agents combinés requis pour le bras d'étude auquel le patient est affecté
3. Antécédents de réactions allergiques attribuées aux composants de la formulation du produit pharmaceutique NUC-3373
4. SNC symptomatique ou métastases leptoméningées
5. Ascite symptomatique, ascite nécessitant actuellement des procédures de drainage ou ascite nécessitant un drainage au cours des 3 mois précédents
6. Chimiothérapie, radiothérapie (autre qu'un cycle court de radiothérapie palliative pour les douleurs osseuses), immunothérapie ou exposition à un autre agent expérimental dans les 28 jours (ou cinq fois la demi-vie d'un agent biologique ou trois fois la demi-vie d'un agent d'immunothérapie) de première réception du médicament à l'étude
7. Toxicités résiduelles d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure, qui n'ont pas régressé à un degré de gravité ≤ 1 (CTCAE v5.0), à l'exception de l'alopécie. Dans les cohortes ne contenant pas d'oxaliplatine, une neuropathie résiduelle de grade 2 est autorisée.
8. Antécédents d'une autre tumeur maligne diagnostiquée au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement, d'un carcinome canalaire in situ du sein excisé chirurgicalement ou potentiellement traité curativement ou d'un cancer de la prostate de bas grade ou les patients après prostatectomie ne nécessitant pas de traitement. Les patients atteints de cancers invasifs antérieurs sont éligibles si le traitement a été terminé plus de 3 ans avant le début du traitement de l'étude en cours et qu'il n'y a aucune preuve de récidive.
9. Présence d'une infection bactérienne ou virale active (y compris le SRAS-CoV-2, le zona ou la varicelle), séropositif connu ou hépatite B ou C active connue
10. Présence d'une maladie grave concomitante non contrôlée, d'une condition médicale ou d'autres antécédents médicaux, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, seraient susceptibles d'interférer avec leur participation à l'étude, ou avec l'interprétation des résultats
11. Toute condition (par ex. mauvaise observance connue ou suspectée, instabilité psychologique, situation géographique) qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter la capacité du patient à signer le consentement éclairé et à subir les procédures d'étude
12. Actuellement enceinte, allaitante ou allaitante
13. Intervalle QTc> 450 millisecondes pour les hommes et> 470 millisecondes pour les femmes
14. Utilisation concomitante requise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc
15. Cohortes d'irinotécan : utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude ou utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de l'UGT1A1 dans la semaine suivant la première dose du médicament à l'étude
16. A reçu un vaccin vivant dans les quatre semaines suivant la première dose prévue du médicament à l'étude
17. Mutations DPD ou TYMP connues associées à la toxicité des fluoropyrimidines
18. L'utilisation de warfarine et d'autres types d'anticoagulants à action prolongée est interdite dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude

Patients recevant du bevacizumab

1. Patients ayant des antécédents d'hémoptysie (≥1/2 c. à thé de sang rouge)
2. Complications de cicatrisation ou chirurgie dans les 28 jours suivant le début du bevacizumab
3. Plaies chroniques graves, ulcères ou fracture osseuse
4. Événements thromboemboliques artériels ou hémorragie dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude (à l'exception des saignements tumoraux traités chirurgicalement par résection tumorale)
5. Diathèses hémorragiques ou coagulopathie
6. Recevoir un traitement anticoagulant à dose complète
7. Hypertension non contrôlée
8. Maladie coronarienne cliniquement significative ou infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois ou risque élevé d'arythmie non contrôlée
9. Protéinurie sévère
10. Iléus aigu ou subaigu, maladie intestinale inflammatoire chronique ou diarrhée chronique
11. Toute contre-indication présente dans les informations de prescription du bevacizumab

Patients recevant du cétuximab ou du panitumumab

1. Maladie coronarienne cliniquement significative ou infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois ou risque élevé d'arythmie non contrôlée
2. Iléus aigu ou subaigu, maladie intestinale inflammatoire chronique ou diarrhée chronique
3. Hypomagnésémie ou hypokaliémie non contrôlées par un traitement oral
4. Toute contre-indication présente dans les informations de prescription du cétuximab ou du panitumumab