En sikkerhet, farmakokinetisk og effektivitetsstudie av NUC-3373 i kombinasjon med standardmidler brukt i tykktarmskreftbehandling

Inklusjonskriterier:

Alle pasienter

1. Utlevering av skriftlig informert samtykke
2. Ha histologisk bekreftelse av CRC med tegn på lokalt avansert/ikke-opererbar eller metastatisk sykdom
3. Alder ≥18 år
4. Forventet levealder på ≥12 uker
5. ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1
6. Målbar sykdom som definert av RECIST v1.1
7. Kjent RAS- og BRAF-status
8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert av: ANC ≥1,5×10^9/L, antall blodplater ≥100×10^9/L (uten tegn på blødning) og hemoglobin ≥9 g/dL
9. Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av total serumbilirubin ≤1,5×ULN, ASAT og ALT ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN hvis levermetastaser er tilstede)
10. Tilstrekkelig nyrefunksjon vurdert som serumkreatinin <1,5×ULN eller glomerulær filtrasjonshastighet ≥50 ml/min. Dette kriteriet gjelder ikke for arm 1d.
11. Serumalbumin ≥3 g/dL
12. For kohorten som pasienten skal delta i, er det ingen kontraindikasjoner for å få de godkjente partnerkombinasjonsmedisinene
13. Evne til å overholde protokollkrav
14. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før første studielegemiddeladministrasjon. Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter som har hatt en tidligere hysterektomi eller bilateral ooforektomi. Mannlige pasienter og kvinnelige pasienter i fertil alder må samtykke i å praktisere ekte avholdenhet eller å bruke to svært effektive former for prevensjon, hvorav den ene må være en barrieremetode.
15. Pasienter må ha blitt rådet til å iverksette tiltak for å unngå eller minimere eksponering for UV-lys i løpet av studiedeltakelsen og i en periode på 4 uker etter siste dose med studiemedisin
16. Mannlige pasienter som får oxaliplatin må ha blitt tilbudt råd om og/eller søkt rådgivning for konservering av sæd før den første dosen med studiemedisin

>3.linjepasienter

1. Mottatt minst to tidligere behandlingslinjer for lokalt avansert eller metastatisk CRC, inkludert ett regime som inneholder fluoropyrimidin pluss oksaliplatin og ett regime som inneholder fluoropyrimidin pluss irinotekan. Tidligere behandling med SoC-regimer i kombinasjon med molekylærmålrettede terapier er tillatt, og pasienter som fikk FOLFOXIRI-baserte regimer i 1./2.linje-innstillinger kan inkluderes.
2. Pasienter som skal få NUFOX bør være egnet for re-utfordring med et oksaliplatin-basert regime
3. Pasienter som skal få NUFIRI bør være egnet for re-challenge med en irinotekan-basert behandling

2./3.linjepasienter

1. Mottatt minst én men ikke mer enn to tidligere linjer med fluoropyrimid-holdig behandling i kombinasjon med oksaliplatin og/eller irinotekan for lokalt avansert eller metastatisk CRC. Tidligere behandling med SoC-regimer i kombinasjon med molekylærmålrettede terapier er tillatt, og pasienter som fikk FOLFOXIRI-baserte regimer i 1./2.linje-innstillinger kan inkluderes.
2. Pasienter i del 2 som skal få NUFOX bør være egnet for re-challenge med et oksaliplatin-basert regime
3. Pasienter i del 2 som skal få NUFIRI bør være egnet for re-challenge med et irinotekan-basert regime

Pasienter som ikke er kvalifisert for kombinasjonskjemoterapi

1. Kan ha mottatt ett tidligere regime som inneholder fluoropyrimidin for lokalt avansert eller metastatisk CRC
2. Ikke kvalifisert til å motta kombinasjonsbehandling for lokalt avansert eller metastatisk CRC
3. Kreatininclearance >30 ml/min

Raske fremganger

1. Fikk ikke mer enn to tidligere linjer med fluoropyrimidinholdig behandling i kombinasjon med oksaliplatin og/eller irinotekan for lokalt avansert eller metastatisk CRC. Tidligere behandling med SoC-regimer i kombinasjon med molekylærmålrettede terapier er tillatt, og pasienter som fikk FOLFOXIRI-baserte regimer i 1./2.linje-innstillinger kan inkluderes.
2. Har hatt svulstprogresjon ≤3 måneder etter oppstart av siste fluorpyrimidholdige kur
3. Pasienter i del 2 eller 3 som skal få NUFOX bør være egnet for re-challenge med et oksaliplatin-basert regime
4. Pasienter i del 2 eller 3 som skal få NUFIRI bør være egnet for re-challenge med et irinotekan-basert regime

2. linje pasienter

1. Mottatt en tidligere linje med fluoropyrimidinholdig behandling i kombinasjon med oksaliplatin og/eller irinotekan for lokalt avansert eller metastatisk CRC. Tidligere behandling med SoC-regimer i kombinasjon med molekylær målrettede terapier er tillatt, og pasienter som mottok triplett-kjemoterapibaserte regimer er tillatt.

Vedlikeholdspasienter

1. Fikk minst 12 uker med 1. linje SoC-behandling for lokalt avansert eller metastatisk CRC og oppnådde minst stabil sykdom
2. Kvalifisert for vedlikeholdsbehandling

Ekskluderingskriterier:

Alle pasienter

1. Tidligere overfølsomhet eller nåværende kontraindikasjoner for 5-FU eller capecitabin
2. Tidligere overfølsomhet eller aktuelle kontraindikasjoner for noen av kombinasjonsmidlene som kreves for studiearmen som pasienten er tildelt
3. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet komponentene i NUC-3373 legemiddelformuleringen
4. Symptomatiske CNS eller leptomeningeale metastaser
5. Symptomatisk ascites, ascites som krever dreneringsprosedyrer eller ascites som krever drenering i løpet av de siste 3 månedene
6. Kjemoterapi, strålebehandling (annet enn kort syklus med palliativ strålebehandling for beinsmerter), immunterapi eller eksponering for et annet undersøkelsesmiddel innen 28 dager (eller fem ganger halveringstiden for et biologisk middel eller tre ganger halveringstiden for et immunterapimiddel) første mottak av studiemedisin
7. Resterende toksisiteter fra tidligere kjemoterapi eller strålebehandling, som ikke har gått tilbake til alvorlighetsgrad ≤1 (CTCAE v5.0) bortsett fra alopecia. I kohorter som ikke inneholder oksaliplatin, er gjenværende grad 2 nevropati tillatt.
8. Anamnese med en annen malignitet diagnostisert i løpet av de siste 5 årene, med unntak av adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft kurativt behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, kirurgisk utskåret eller potensielt kurativt behandlet duktalt karsinom in situ i brystet, eller lavgradig prostatakreft eller pasienter etter prostatektomi som ikke trenger behandling. Pasienter med tidligere invasive kreftformer er kvalifisert hvis behandlingen ble fullført mer enn 3 år før påbegynt av den nåværende studiebehandlingen og det ikke er bevis for tilbakefall.
9. Tilstedeværelse av aktiv bakteriell eller viral infeksjon (inkludert SARS-CoV-2, Herpes Zoster eller vannkopper), kjent HIV-positiv eller kjent aktiv hepatitt B eller C
10. Tilstedeværelse av enhver ukontrollert samtidig alvorlig sykdom, medisinsk tilstand eller annen medisinsk historie, inkludert laboratorieresultater, som etter etterforskerens mening sannsynligvis vil forstyrre deres deltakelse i studien, eller med tolkningen av resultatene
11. Enhver tilstand (f.eks. kjent eller mistenkt dårlig etterlevelse, psykologisk ustabilitet, geografisk plassering) som, etter etterforskerens vurdering, kan påvirke pasientens evne til å signere det informerte samtykket og gjennomgå studieprosedyrer
12. For tiden gravid, ammer eller ammer
13. QTc-intervall >450 millisekunder for menn og >470 millisekunder for kvinner
14. Nødvendig samtidig bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet
15. Irinotekan-kohorter: bruk av sterke CYP3A4-induktorer innen 2 uker etter første dose av studiemedikamentet eller bruk av sterke CYP3A4- eller UGT1A1-hemmere innen 1 uke etter første dose studiemedisin
16. Har fått levende vaksinasjon innen fire uker etter første planlagte dose med studiemedisin
17. Kjente DPD- eller TYMP-mutasjoner assosiert med toksisitet for fluoropyrimidiner
18. Bruk av warfarin og andre typer langtidsvirkende antikoagulantia er forbudt innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen

Pasienter som får bevacizumab

1. Pasienter med en historie med hemoptyse (≥1/2 ts rødt blod)
2. Sårhelingskomplikasjoner eller kirurgi innen 28 dager etter oppstart av bevacizumab
3. Alvorlige kroniske sår, sår eller benbrudd
4. Arterielle tromboemboliske hendelser eller blødninger innen 6 måneder før studiestart (bortsett fra tumorblødning kirurgisk behandlet med tumorreseksjon)
5. Blødende diateser eller koagulopati
6. Mottar full dose antikoagulasjonsbehandling
7. Ukontrollert hypertensjon
8. Klinisk signifikant koronar hjertesykdom eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene eller høy risiko for ukontrollert arytmi
9. Alvorlig proteinuri
10. Akutt eller subakutt ileus, kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller kronisk diaré
11. Eventuelle kontraindikasjoner som finnes i forskrivningsinformasjonen for bevacizumab

Pasienter som får cetuximab eller panitumumab

1. Klinisk signifikant koronar hjertesykdom eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene eller høy risiko for ukontrollert arytmi
2. Akutt eller subakutt ileus, kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller kronisk diaré
3. Hypomagnesemi eller hypokalemi som ikke kontrolleres av oral behandling
4. Eventuelle kontraindikasjoner som finnes i forskrivningsinformasjonen for cetuximab eller panitumumab