Badanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki i skuteczności NUC-3373 w połączeniu ze standardowymi środkami stosowanymi w leczeniu raka jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy pacjenci

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody
2. Mieć histologiczne potwierdzenie CRC z objawami miejscowo zaawansowanej/nieoperacyjnej lub przerzutowej choroby
3. Wiek ≥18 lat
4. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
6. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1
7. Znany status RAS i BRAF
8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona przez: ANC ≥1,5×10^9/l, liczbę płytek krwi ≥100×10^9/l (bez cech krwawienia) i hemoglobinę ≥9 g/dl
9. Odpowiednia czynność wątroby określona na podstawie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN, AspAT i AlAT ≤2,5 × GGN (lub ≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
10. Prawidłowa czynność nerek oceniana jako stężenie kreatyniny w surowicy <1,5×GGN lub współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥50 ml/min. Kryterium to nie ma zastosowania do Części 1d.
11. Albumina surowicy ≥3 g/dl
12. Dla kohorty, w której pacjent będzie uczestniczył, nie ma przeciwwskazań do przyjmowania zatwierdzonych leków złożonych partnerskich
13. Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu
14. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Kryterium to nie dotyczy pacjentek, które przeszły wcześniej histerektomię lub obustronne wycięcie jajników. Pacjenci płci męskiej i pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji lub stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji, z których jedna musi być metodą mechaniczną.
15. Pacjentów należy poinformować o konieczności podjęcia środków w celu uniknięcia lub zminimalizowania ekspozycji na promieniowanie UV w czasie udziału w badaniu i przez okres 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
16. Pacjenci płci męskiej otrzymujący oksaliplatynę musieli otrzymać poradę i/lub zasięgnąć porady w zakresie konserwacji nasienia przed pierwszą dawką badanego leku

> pacjenci trzeciej linii

1. Otrzymał co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego CRC, w tym jeden schemat zawierający fluoropirymidynę i oksaliplatynę i jeden schemat zawierający fluoropirymidynę i irynotekan. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie schematami SoC w połączeniu z terapiami ukierunkowanymi molekularnie i mogą być włączeni pacjenci, którzy otrzymywali schematy oparte na FOLFOXIRI w ustawieniach 1./2. linii.
2. Pacjenci, którzy mają otrzymać NUFOX, powinni nadawać się do ponownej prowokacji schematem opartym na oksaliplatynie
3. Pacjenci, którzy mają otrzymać NUFIRI, powinni nadawać się do ponownej prowokacji terapią opartą na irynotekanie

Pacjenci II/III linii

1. Otrzymał co najmniej jedną, ale nie więcej niż dwie wcześniejsze linie terapii zawierającej fluoropirymid w skojarzeniu z oksaliplatyną i/lub irynotekanem z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego CRC. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie schematami SoC w połączeniu z terapiami ukierunkowanymi molekularnie i mogą być włączeni pacjenci, którzy otrzymywali schematy oparte na FOLFOXIRI w ustawieniach 1./2. linii.
2. Pacjenci w części 2, którzy mają otrzymać NUFOX, powinni być odpowiedni do ponownej prowokacji schematem opartym na oksaliplatynie
3. Pacjenci w części 2, którzy mają otrzymać NUFIRI, powinni nadawać się do ponownej prowokacji schematem opartym na irynotekanie

Pacjenci niekwalifikujący się do chemioterapii skojarzonej

1. Mógł otrzymać wcześniej jeden schemat zawierający fluoropirymidynę z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego CRC
2. Nie kwalifikuje się do terapii skojarzonej w przypadku miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego CRC
3. Klirens kreatyniny >30 ml/min

Szybko postępujący

1. Otrzymał nie więcej niż dwie wcześniejsze linie terapii zawierającej fluoropirymidynę w skojarzeniu z oksaliplatyną i/lub irynotekanem z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego CRC. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie schematami SoC w połączeniu z terapiami ukierunkowanymi molekularnie i mogą być włączeni pacjenci, którzy otrzymywali schematy oparte na FOLFOXIRI w ustawieniach 1./2. linii.
2. Progresja nowotworu ≤3 miesiące od rozpoczęcia ostatniego schematu zawierającego fluoropirymid
3. Pacjenci w Części 2 lub 3, którzy mają otrzymać NUFOX, powinni być odpowiedni do ponownej prowokacji schematem opartym na oksaliplatynie
4. Pacjenci w części 2 lub 3, którzy mają otrzymać NUFIRI, powinni nadawać się do ponownej prowokacji schematem opartym na irynotekanie

Pacjenci II linii

1. Otrzymał wcześniej jedną linię terapii zawierającej fluoropirymidynę w skojarzeniu z oksaliplatyną i/lub irynotekanem z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego CRC. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie schematami SoC w połączeniu z terapiami ukierunkowanymi molekularnie, jak również pacjenci, którzy otrzymywali schematy oparte na potrójnej chemioterapii.

Pacjenci podtrzymujący

1. Otrzymał co najmniej 12 tygodni terapii SoC pierwszego rzutu w przypadku miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego CRC i osiągnął co najmniej stabilizację choroby
2. Kwalifikuje się do terapii podtrzymującej

Kryteria wyłączenia:

Wszyscy pacjenci

1. Wcześniejsza historia nadwrażliwości lub aktualne przeciwwskazania do 5-FU lub kapecytabiny
2. Wcześniejsza historia nadwrażliwości lub obecne przeciwwskazania do któregokolwiek z leków złożonych wymaganych w ramieniu badania, do którego pacjent jest przydzielony
3. Historia reakcji alergicznych przypisywanych składnikom preparatu leku NUC-3373
4. Objawowe przerzuty do OUN lub opon mózgowo-rdzeniowych
5. Objawowe wodobrzusze, wodobrzusze wymagające obecnie zabiegów drenażowych lub wodobrzusze wymagające drenażu w ciągu ostatnich 3 miesięcy
6. Chemioterapia, radioterapia (inna niż krótki cykl paliatywnej radioterapii bólu kości), immunoterapia lub narażenie na inny badany czynnik w ciągu 28 dni (lub pięciokrotności okresu półtrwania w przypadku czynnika biologicznego lub trzykrotnego okresu półtrwania w przypadku środka immunoterapeutycznego) pierwszy odbiór badanego leku
7. Pozostałości toksyczności po wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii, które nie zmniejszyły się do stopnia ≤1 (CTCAE v5.0), z wyjątkiem łysienia. W kohortach nie zawierających oksaliplatyny dopuszczalna jest resztkowa neuropatia stopnia 2.
8. Historia innego nowotworu złośliwego rozpoznanego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego in situ szyjki macicy, chirurgicznie wyciętego lub potencjalnie leczonego przewodowego raka in situ piersi lub raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości lub pacjenci po prostatektomii niewymagający leczenia. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami inwazyjnymi kwalifikują się, jeśli leczenie zostało zakończone ponad 3 lata przed rozpoczęciem bieżącego leczenia w ramach badania i nie ma dowodów na nawrót choroby.
9. Obecność czynnej infekcji bakteryjnej lub wirusowej (w tym SARS-CoV-2, półpasiec lub ospa wietrzna), stwierdzone zakażenie wirusem HIV lub aktywne zapalenie wątroby typu B lub C
10. Obecność jakiejkolwiek niekontrolowanej, współistniejącej poważnej choroby, schorzenia lub innej historii medycznej, w tym wyników badań laboratoryjnych, które zdaniem Badacza mogłyby zakłócić jego udział w badaniu lub interpretację wyników
11. Każdy warunek (np. znana lub podejrzewana słaba zgodność, niestabilność psychiczna, lokalizacja geograficzna), które w ocenie badacza mogą wpłynąć na zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody i poddania się procedurom badawczym
12. Obecnie w ciąży, karmiących piersią lub karmiących piersią
13. Odstęp QTc > 450 milisekund u mężczyzn i > 470 milisekund u kobiet
14. Wymagane jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc
15. Kohorty z irynotekanem: stosowanie silnych induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku lub zastosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub UGT1A1 w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku
16. Otrzymał żywe szczepienie w ciągu czterech tygodni od pierwszej planowanej dawki badanego leku
17. Znane mutacje DPD lub TYMP związane z toksycznością fluoropirymidyn
18. Stosowanie warfaryny i innych rodzajów długo działających leków przeciwzakrzepowych jest zabronione w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku

Pacjenci otrzymujący bewacyzumab

1. Pacjenci z krwiopluciem w wywiadzie (≥1/2 łyżeczki czerwonej krwi)
2. Powikłania gojenia się rany lub operacja w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem
3. Ciężkie przewlekłe rany, owrzodzenia lub złamania kości
4. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe lub krwotok w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania (z wyjątkiem krwawienia z guza leczonego chirurgicznie poprzez resekcję guza)
5. Skazy krwotoczne lub koagulopatia
6. Otrzymywanie pełnej dawki leczenia przeciwkrzepliwego
7. Niekontrolowane nadciśnienie
8. Klinicznie istotna choroba niedokrwienna serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub duże ryzyko niekontrolowanej arytmii
9. Ciężki białkomocz
10. Ostra lub podostra niedrożność jelit, przewlekłe zapalenie jelit lub przewlekła biegunka
11. Wszelkie przeciwwskazania zawarte w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu

Pacjenci otrzymujący cetuksymab lub panitumumab

1. Klinicznie istotna choroba niedokrwienna serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub duże ryzyko niekontrolowanej arytmii
2. Ostra lub podostra niedrożność jelit, przewlekłe zapalenie jelit lub przewlekła biegunka
3. Hipomagnezemia lub hipokaliemia niekontrolowana przez leczenie doustne
4. Wszelkie przeciwwskazania zawarte w drukach informacyjnych cetuksymabu lub panitumumabu