NUC-3373 与标准药物联合用于结直肠癌治疗的安全性、药代动力学和疗效研究

纳入标准：

所有患者

1. 提供书面知情同意书
2. 对 CRC 进行组织学确认，并有局部晚期/不可切除或转移性疾病的证据
3. 年龄≥18岁
4. ≥12周的预期寿命
5. ECOG 体能状态 0 或 1
6. RECIST v1.1 定义的可测量疾病
7. 已知的 RAS 和 BRAF 状态
8. 足够的骨髓功能定义为：ANC ≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L（无出血迹象），血红蛋白≥9 g/dL
9. 由血清总胆红素 ≤1.5×ULN、AST 和 ALT ≤2.5×ULN（或如果存在肝转移，则≤5×ULN）定义的足够肝功能
10. 足够的肾功能评估为血清肌酐 <1.5×ULN 或肾小球滤过率≥50 mL/min。 该标准不适用于 Arm 1d。
11. 血清白蛋白≥3 g/dL
12. 对于患者将参加的队列，没有接受批准的合作伙伴联合药物的禁忌症
13. 能够遵守协议要求
14. 有生育能力的女性患者必须在第一次研究药物给药前 7 天内进行阴性妊娠试验。 该标准不适用于先前进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术的患者。 男性患者和有生育能力的女性患者必须同意实行真正的禁欲或使用两种高效的避孕方法，其中一种必须是屏障方法。
15. 必须建议患者在参与研究期间和最后一次研究药物给药后的 4 周内采取措施避免或尽量减少暴露于紫外线
16. 接受奥沙利铂治疗的男性患者必须在研究药物首次给药前获得关于保存精子的建议和/或寻求咨询

>三线患者

1. 接受过至少两种针对局部晚期或转移性 CRC 的既往治疗方案，包括一种氟嘧啶加奥沙利铂和一种含氟嘧啶加伊立替康的方案。 允许以前使用 SoC 方案结合分子靶向治疗进行治疗，并且可能包括在第一线/第二线设置中接受基于 FOLFOXIRI 方案的患者。
2. 接受 NUFOX 治疗的患者应适合以奥沙利铂为基础的方案再次挑战
3. 接受 NUFIRI 的患者应该适合接受基于伊立替康的治疗的再挑战

二线/三线患者

1. 接受过至少一种但不超过两种含氟嘧啶联合奥沙利铂和/或伊立替康治疗局部晚期或转移性 CRC 的既往治疗方案。 允许以前使用 SoC 方案结合分子靶向治疗进行治疗，并且可能包括在第一线/第二线设置中接受基于 FOLFOXIRI 方案的患者。
2. 第 2 部分中因接受 NUFOX 治疗的患者应适合以奥沙利铂为基础的方案再次挑战
3. 第 2 部分中因接受 NUFIRI 治疗的患者应适合以伊立替康为基础的方案再次挑战

不适合联合化疗的患者

1. 可能曾接受过一种含氟嘧啶的局部晚期或转移性 CRC 治疗方案
2. 没有资格接受局部晚期或转移性 CRC 的联合治疗
3. 肌酐清除率 >30mL/min

快速进步者

1. 对于局部晚期或转移性 CRC，接受过不超过两线的含氟嘧啶联合奥沙利铂和/或伊立替康治疗。 允许以前使用 SoC 方案结合分子靶向治疗进行治疗，并且可能包括在第一线/第二线设置中接受基于 FOLFOXIRI 方案的患者。
2. 在开始最后一个含氟嘧啶的方案后，肿瘤进展≤3个月
3. 第 2 部分或第 3 部分中因接受 NUFOX 治疗的患者应适合以奥沙利铂为基础的方案再次挑战
4. 由于接受 NUFIRI 的第 2 部分或第 3 部分中的患者应该适合以伊立替康为基础的方案再次挑战

二线患者

1.接受过一线含氟嘧啶联合奥沙利铂和/或伊立替康治疗局部晚期或转移性 CRC。 允许先前使用 SoC 方案结合分子靶向疗法进行治疗，并且允许接受基于三联化疗方案的患者。

维修病人

1. 接受至少 12 周的局部晚期或转移性 CRC 一线 SoC 治疗并至少达到稳定的疾病
2. 有资格接受维持治疗

排除标准：

所有患者

1. 既往过敏史或目前对 5-FU 或卡培他滨有禁忌症
2. 对患者分配到的研究组所需的任何组合药物的既往过敏史或当前禁忌症
3. 归因于 NUC-3373 药物产品配方成分的过敏反应史
4. 有症状的中枢神经系统或软脑膜转移
5. 有症状的腹水、目前需要引流的腹水或过去 3 个月内需要引流的腹水
6. 化学疗法、放射疗法（骨痛姑息性放射疗法的短周期除外）、免疫疗法或在 28 天内接触另一种研究药物（或生物制剂半衰期的五倍或免疫治疗药物半衰期的三倍）首次接受研究药物
7. 除脱发外，既往化疗或放疗的残留毒性尚未退化至 ≤1 级严重程度（CTCAE v5.0）。 在不含奥沙利铂的队列中，允许残留 2 级神经病变。
8. 在过去 5 年内诊断出另一种恶性肿瘤的病史，但充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、可治愈的宫颈原位癌、手术切除或可能已治愈的乳腺导管原位癌或低级别前列腺癌除外或前列腺切除术后不需要治疗的患者。 如果治疗在开始当前研究治疗前 3 年以上完成并且没有复发证据，则既往患有浸润性癌症的患者符合条件。
9. 存在活动性细菌或病毒感染（包括 SARS-CoV-2、带状疱疹或水痘）、已知 HIV 阳性或已知活动性乙型或丙型肝炎
10. 存在任何不受控制的并发严重疾病、医疗状况或其他病史，包括实验室结果，研究者认为这可能会干扰他们参与研究或对结果的解释
11. 任何条件（例如 已知或疑似依从性差、心理不稳定、地理位置），根据研究者的判断，可能影响患者签署知情同意书和接受研究程序的能力
12. 目前怀孕、哺乳或哺乳
13. 男性 QTc 间期 >450 毫秒，女性 >470 毫秒
14. 需要同时使用已知会延长 QT/QTc 间期的药物
15. 伊立替康队列：在研究药物首次给药后 2 周内使用强效 CYP3A4 诱导剂，或在研究药物首次给药后 1 周内使用强效 CYP3A4 或 UGT1A1 抑制剂
16. 在第一次计划剂量的研究药物治疗后的四个星期内接受了活疫苗接种
17. 与氟嘧啶类药物毒性相关的已知 DPD 或 TYMP 突变
18. 研究治疗药物首次给药后 4 周内禁止使用华法林和其他类型的长效抗凝剂

接受贝伐珠单抗治疗的患者

1. 有咯血病史的患者（≥1/2茶匙红血）
2. 开始使用贝伐珠单抗后 28 天内出现伤口愈合并发症或手术
3. 严重的慢性伤口、溃疡或骨折
4. 进入研究前6个月内发生动脉血栓栓塞事件或出血（通过肿瘤切除手术治疗的肿瘤出血除外）
5. 出血素质或凝血障碍
6. 接受全剂量抗凝治疗
7. 不受控制的高血压
8. 在过去 12 个月内有临床意义的冠心病或心肌梗塞或不受控制的心律失常的高风险
9. 严重蛋白尿
10. 急性或亚急性肠梗阻、慢性炎症性肠病或慢性腹泻
11. 贝伐珠单抗处方信息中存在的任何禁忌症

接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的患者

1. 在过去 12 个月内有临床意义的冠心病或心肌梗塞或不受控制的心律失常的高风险
2. 急性或亚急性肠梗阻、慢性炎症性肠病或慢性腹泻
3. 口服治疗无法控制的低镁血症或低钾血症
4. 西妥昔单抗或帕尼单抗处方信息中存在的任何禁忌症