Un estudio de seguridad, farmacocinética y eficacia de NUC-3373 en combinación con agentes estándar utilizados en el tratamiento del cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

Todos los pacientes

1. Provisión de consentimiento informado por escrito
2. Tener confirmación histológica de CCR con evidencia de enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica
3. Edad ≥18 años
4. Esperanza de vida de ≥12 semanas
5. ECOG Estado funcional 0 o 1
6. Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1
7. Estado conocido de RAS y BRAF
8. Función adecuada de la médula ósea definida por: ANC ≥1.5×10^9/L, recuento de plaquetas ≥100×10^9/L (sin evidencia de sangrado) y hemoglobina ≥9 g/dL
9. Función hepática adecuada definida por bilirrubina sérica total ≤1,5×LSN, AST y ALT ≤2,5×LSN (o ≤5×LSN si hay metástasis hepáticas)
10. Función renal adecuada evaluada como creatinina sérica <1,5 × LSN o tasa de filtración glomerular ≥50 ml/min. Este criterio no se aplica al Brazo 1d.
11. Albúmina sérica ≥3 g/dL
12. Para la cohorte en la que participará el paciente, no hay contraindicaciones para recibir la combinación de medicamentos asociados aprobada.
13. Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
14. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Este criterio no se aplica a pacientes que hayan tenido una histerectomía u ovariectomía bilateral previa. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar practicar la verdadera abstinencia o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos, uno de los cuales debe ser un método de barrera.
15. Se debe haber advertido a los pacientes que tomen medidas para evitar o minimizar la exposición a la luz ultravioleta durante la participación en el estudio y durante un período de 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
16. A los pacientes varones que reciben oxaliplatino se les debe haber ofrecido y/o buscado asesoramiento sobre la conservación del esperma antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

>Pacientes de 3ª línea

1. Recibió al menos dos líneas de terapia previas para el CCR localmente avanzado o metastásico, incluido un régimen que contiene fluoropirimidina más oxaliplatino y un régimen que contiene fluoropirimidina más irinotecán. Se permite el tratamiento previo con regímenes de SoC en combinación con terapias moleculares dirigidas y se pueden incluir pacientes que recibieron regímenes basados ​​en FOLFOXIRI en entornos de primera o segunda línea.
2. Los pacientes que deben recibir NUFOX deben ser aptos para volver a recibir un régimen basado en oxaliplatino
3. Los pacientes que deben recibir NUFIRI deben ser aptos para volver a recibir una terapia basada en irinotecán

Pacientes de 2ª/3ª línea

1. Recibió al menos una pero no más de dos líneas previas de terapia que contiene fluoropirimida en combinación con oxaliplatino y/o irinotecán para el CCR metastásico o localmente avanzado. Se permite el tratamiento previo con regímenes de SoC en combinación con terapias moleculares dirigidas y se pueden incluir pacientes que recibieron regímenes basados ​​en FOLFOXIRI en entornos de primera o segunda línea.
2. Los pacientes en la Parte 2 que recibirán NUFOX deben ser aptos para volver a recibir un régimen basado en oxaliplatino
3. Los pacientes en la Parte 2 que recibirán NUFIRI deben ser aptos para volver a recibir un régimen basado en irinotecán

Pacientes no elegibles para quimioterapia combinada

1. Puede haber recibido un régimen previo que contenga fluoropirimidina para CCR localmente avanzado o metastásico
2. No elegible para recibir terapia combinada para CRC localmente avanzado o metastásico
3. Aclaramiento de creatinina >30mL/min

Progresores rápidos

1. No recibió más de dos líneas previas de terapia que contenga fluoropirimidina en combinación con oxaliplatino y/o irinotecán para CCR metastásico o localmente avanzado. Se permite el tratamiento previo con regímenes de SoC en combinación con terapias moleculares dirigidas y se pueden incluir pacientes que recibieron regímenes basados ​​en FOLFOXIRI en entornos de primera o segunda línea.
2. Han tenido progresión tumoral ≤3 meses después de comenzar el último régimen que contiene fluoropirimida
3. Los pacientes en la Parte 2 o 3 que recibirán NUFOX deben ser aptos para volver a recibir un régimen basado en oxaliplatino.
4. Los pacientes en la Parte 2 o 3 que recibirán NUFIRI deben ser aptos para volver a recibir un régimen basado en irinotecán

pacientes de 2ª línea

1. Recibió una línea previa de terapia que contenía fluoropirimidina en combinación con oxaliplatino y/o irinotecán para CCR metastásico o localmente avanzado. Se permite el tratamiento previo con regímenes de SoC en combinación con terapias moleculares dirigidas y se permite a los pacientes que recibieron regímenes basados ​​en quimioterapia triple.

Pacientes de mantenimiento

1. Recibió al menos 12 semanas de terapia SoC de primera línea para CCR localmente avanzado o metastásico y logró al menos una enfermedad estable
2. Elegible para terapia de mantenimiento

Criterio de exclusión:

Todos los pacientes

1. Historia previa de hipersensibilidad o contraindicaciones actuales a 5-FU o capecitabina
2. Historia previa de hipersensibilidad o contraindicaciones actuales a cualquiera de los agentes combinados requeridos para el brazo de estudio al que se asigna el paciente
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a los componentes de la formulación del producto farmacéutico NUC-3373
4. Metástasis leptomeníngeas o del SNC sintomáticas
5. Ascitis sintomática, ascitis que actualmente requiere procedimientos de drenaje o ascitis que requiere drenaje durante los 3 meses anteriores
6. Quimioterapia, radioterapia (que no sea un ciclo corto de radioterapia paliativa para el dolor óseo), inmunoterapia o exposición a otro agente en investigación dentro de los 28 días (o cinco veces la vida media para un agente biológico o tres veces la vida media para un agente de inmunoterapia) de primer recibo del fármaco del estudio
7. Toxicidades residuales de quimioterapia o radioterapia previas, que no hayan regresado a Grado ≤1 de gravedad (CTCAE v5.0), excepto por alopecia. En cohortes que no contienen oxaliplatino, se permite la neuropatía residual de grado 2.
8. Antecedentes de otra neoplasia maligna diagnosticada en los últimos 5 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ de mama extirpado quirúrgicamente o potencialmente tratado de forma curativa, o cáncer de próstata de bajo grado o pacientes después de la prostatectomía que no requieren tratamiento. Los pacientes con cánceres invasivos previos son elegibles si el tratamiento se completó más de 3 años antes de iniciar el tratamiento del estudio actual y no hay evidencia de recurrencia.
9. Presencia de infección bacteriana o viral activa (incluyendo SARS-CoV-2, Herpes Zoster o varicela), VIH positivo conocido o hepatitis B o C activa conocida
10. Presencia de cualquier enfermedad grave, condición médica u otro historial médico concurrente no controlado, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, podría interferir con su participación en el estudio o con la interpretación de los resultados.
11. Cualquier condición (ej. cumplimiento deficiente conocido o sospechado, inestabilidad psicológica, ubicación geográfica) que, a juicio del investigador, pueden afectar la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado y someterse a los procedimientos del estudio.
12. Actualmente embarazada, lactando o amamantando
13. Intervalo QTc >450 milisegundos para hombres y >470 milisegundos para mujeres
14. Uso concomitante requerido de medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc
15. Cohortes de irinotecán: uso de inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o uso de inhibidores potentes de CYP3A4 o UGT1A1 dentro de la 1 semana posterior a la primera dosis del fármaco del estudio
16. Ha recibido una vacuna viva dentro de las cuatro semanas posteriores a la primera dosis planificada del medicamento del estudio.
17. Mutaciones conocidas de DPD o TYMP asociadas con toxicidad por fluoropirimidinas
18. Está prohibido el uso de warfarina y otros tipos de anticoagulantes de acción prolongada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Pacientes que reciben bevacizumab

1. Pacientes con antecedentes de hemoptisis (≥1/2 cucharadita de sangre roja)
2. Complicaciones de cicatrización de heridas o cirugía dentro de los 28 días posteriores al inicio de bevacizumab
3. Heridas crónicas graves, úlceras o fracturas óseas.
4. Eventos tromboembólicos arteriales o hemorragia en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio (excepto hemorragia tumoral tratada quirúrgicamente mediante resección tumoral)
5. Diátesis hemorrágica o coagulopatía
6. Recibir tratamiento anticoagulante a dosis completa
7. Hipertensión no controlada
8. Enfermedad coronaria clínicamente significativa o infarto de miocardio en los últimos 12 meses o alto riesgo de arritmia no controlada
9. proteinuria severa
10. Íleo agudo o subagudo, enfermedad inflamatoria intestinal crónica o diarrea crónica
11. Cualquier contraindicación presente en la información de prescripción de bevacizumab

Pacientes que reciben cetuximab o panitumumab

1. Enfermedad coronaria clínicamente significativa o infarto de miocardio en los últimos 12 meses o alto riesgo de arritmia no controlada
2. Íleo agudo o subagudo, enfermedad inflamatoria intestinal crónica o diarrea crónica
3. Hipomagnesemia o hipopotasemia no controlada por terapia oral
4. Cualquier contraindicación presente en la información de prescripción de cetuximab o panitumumab