Исследование безопасности, фармакокинетики и эффективности NUC-3373 в сочетании со стандартными агентами, используемыми при лечении колоректального рака

Критерии включения:

Все пациенты

1. Предоставление письменного информированного согласия
2. Иметь гистологическое подтверждение КРР с признаками местно-распространенного/нерезектабельного или метастатического заболевания.
3. Возраст ≥18 лет
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
5. Состояние производительности ECOG 0 или 1
6. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
7. Известный статус RAS и BRAF
8. Адекватная функция костного мозга определяется по: ANC ≥1,5×10^9/л, количеству тромбоцитов ≥100×10^9/л (без признаков кровотечения) и гемоглобину ≥9 г/дл.
9. Адекватная функция печени, определяемая по общему билирубину в сыворотке ≤1,5×ВГН, АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН (или ≤5×ВГН при наличии метастазов в печень)
10. Адекватная функция почек оценивалась по уровню креатинина в сыворотке <1,5×ВГН или скорости клубочковой фильтрации ≥50 мл/мин. Этот критерий не применяется к рукаву 1d.
11. Сывороточный альбумин ≥3 г/дл
12. Для когорты, в которой будет участвовать пациент, нет противопоказаний к приему одобренных комбинированных препаратов-партнеров.
13. Способность соблюдать требования протокола
14. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата. Этот критерий не применяется к пациенткам, у которых ранее была гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия. Пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста должны согласиться соблюдать истинную абстиненцию или использовать две высокоэффективные формы контрацепции, одна из которых должна быть барьерной.
15. Пациенты должны быть проинформированы о принятии мер по предотвращению или минимизации воздействия УФ-излучения на время участия в исследовании и в течение 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
16. Пациентам мужского пола, получающим оксалиплатин, должны были быть предложены рекомендации и/или они обратились за консультацией по вопросам сохранения спермы до первой дозы исследуемого препарата.

>пациенты 3-й линии

1. Получал как минимум две предшествующие линии терапии местно-распространенного или метастатического КРР, включая одну схему, содержащую фторпиримидин плюс оксалиплатин, и одну схему, содержащую фторпиримидин плюс иринотекан. Допускается предыдущее лечение схемами SoC в сочетании с таргетной молекулярной терапией, и могут быть включены пациенты, получавшие схемы на основе FOLFOXIRI в условиях 1-й/2-й линии.
2. Пациенты, которые должны получить NUFOX, должны быть готовы к повторному назначению схемы на основе оксалиплатина.
3. Пациенты, которые должны получить NUFIRI, должны быть готовы к повторному назначению терапии на основе иринотекана.

пациенты 2-й/3-й линии

1. Получал не менее одной, но не более двух предшествующих линий фторпиримидсодержащей терапии в сочетании с оксалиплатином и/или иринотеканом по поводу местно-распространенного или метастатического КРР. Допускается предыдущее лечение схемами SoC в сочетании с таргетной молекулярной терапией, и могут быть включены пациенты, получавшие схемы на основе FOLFOXIRI в условиях 1-й/2-й линии.
2. Пациенты из Части 2, которые должны получить NUFOX, должны быть пригодны для повторной провокации с применением схемы на основе оксалиплатина.
3. Пациенты из Части 2, которые должны получить NUFIRI, должны быть пригодны для повторной стимуляции режимом на основе иринотекана.

Комбинированная химиотерапия, не подходящие пациенты

1. Возможно, ранее была назначена одна схема, содержащая фторпиримидин, для лечения местно-распространенного или метастатического КРР.
2. Не подходит для получения комбинированной терапии местно-распространенного или метастатического КРР.
3. Клиренс креатинина >30 мл/мин

Быстрые прогрессоры

1. Получал не более двух предшествующих линий фторпиримидинсодержащей терапии в сочетании с оксалиплатином и/или иринотеканом по поводу местно-распространенного или метастатического КРР. Допускается предыдущее лечение схемами SoC в сочетании с таргетной молекулярной терапией, и могут быть включены пациенты, получавшие схемы на основе FOLFOXIRI в условиях 1-й/2-й линии.
2. Имели прогрессирование опухоли ≤3 месяцев после начала последнего режима, содержащего фторпиримид.
3. Пациенты в Части 2 или 3, которые должны получить NUFOX, должны быть пригодны для повторной провокации схемы на основе оксалиплатина.
4. Пациенты в Части 2 или 3, которые должны получить NUFIRI, должны быть пригодны для повторной провокации со схемой на основе иринотекана.

пациенты 2-й линии

1. Получали одну предшествующую линию терапии, содержащей фторпиримидин, в комбинации с оксалиплатином и/или иринотеканом по поводу местно-распространенного или метастатического КРР. Разрешено предыдущее лечение схемами SoC в сочетании с таргетной молекулярной терапией, а также разрешены пациенты, которые получали схемы на основе тройной химиотерапии.

Поддерживающие пациенты

1. Получил не менее 12 недель терапии SoC 1-й линии для местно-распространенного или метастатического CRC и достиг, по крайней мере, стабильного заболевания
2. Подходит для поддерживающей терапии

Критерий исключения:

Все пациенты

1. Гиперчувствительность в анамнезе или текущие противопоказания к 5-ФУ или капецитабину
2. Гиперчувствительность в анамнезе или текущие противопоказания к любому из комбинированных препаратов, необходимых для исследуемой группы, к которой относится пациент.
3. История аллергических реакций, связанных с компонентами лекарственной формы NUC-3373.
4. Симптоматические ЦНС или лептоменингеальные метастазы
5. Симптоматический асцит, асцит, требующий дренирования в настоящее время, или асцит, требующий дренирования в течение предшествующих 3 месяцев
6. Химиотерапия, лучевая терапия (кроме короткого цикла паллиативной лучевой терапии при болях в костях), иммунотерапия или воздействие другого исследуемого агента в течение 28 дней (или пятикратный период полувыведения для биологического агента или трехкратный период полувыведения для иммунотерапевтического агента) первое получение исследуемого препарата
7. Остаточная токсичность от предшествующей химиотерапии или лучевой терапии, которая не регрессировала до степени тяжести ≤1 (CTCAE v5.0), за исключением алопеции. В когортах, не содержащих оксалиплатин, допускается остаточная невропатия 2 степени.
8. В анамнезе другое злокачественное новообразование, диагностированное в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, хирургически иссеченной или потенциально леченной протоковой карциномы in situ молочной железы или рака предстательной железы низкой степени злокачественности. или пациенты после простатэктомии, не требующие лечения. Пациенты с предыдущим инвазивным раком имеют право на участие, если лечение было завершено более чем за 3 года до начала текущего исследуемого лечения и нет признаков рецидива.
9. Наличие активной бактериальной или вирусной инфекции (включая SARS-CoV-2, Herpes Zoster или ветряную оспу), подтвержденный ВИЧ-положительный статус или известный активный гепатит B или C
10. Наличие любого неконтролируемого сопутствующего серьезного заболевания, состояния здоровья или другой истории болезни, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут помешать их участию в исследовании или интерпретации результатов.
11. Любое состояние (например, известное или подозреваемое несоблюдение режима, психологическая нестабильность, географическое положение), которые, по мнению исследователя, могут повлиять на способность пациента подписать информированное согласие и пройти процедуры исследования.
12. В настоящее время беременна, кормит грудью или кормит грудью
13. Интервал QTc > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин
14. Обязательный одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
15. Группы иринотекана: использование сильных индукторов CYP3A4 в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата или использование сильных ингибиторов CYP3A4 или UGT1A1 в течение 1 недели после первой дозы исследуемого препарата
16. Получил живую вакцину в течение четырех недель после первой запланированной дозы исследуемого препарата.
17. Известные мутации DPD или TYMP, связанные с токсичностью фторпиримидинов
18. Использование варфарина и других типов антикоагулянтов длительного действия запрещено в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.

Пациенты, получающие бевацизумаб

1. Пациенты с кровохарканьем в анамнезе (≥1/2 чайной ложки красной крови)
2. Осложнения при заживлении ран или хирургическое вмешательство в течение 28 дней после начала приема бевацизумаба
3. Тяжелые хронические раны, язвы или переломы костей
4. Артериальные тромбоэмболические явления или кровотечение в течение 6 месяцев до включения в исследование (за исключением опухолевого кровотечения, леченного хирургическим путем путем резекции опухоли)
5. Кровоточащие диатезы или коагулопатия
6. Получение полной дозы антикоагулянтной терапии
7. Неконтролируемая гипертония
8. Клинически значимая ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев или высокий риск неконтролируемой аритмии
9. Тяжелая протеинурия
10. Острая или подострая кишечная непроходимость, хроническое воспалительное заболевание кишечника или хроническая диарея
11. Любые противопоказания, представленные в инструкции по применению бевацизумаба.

Пациенты, получающие цетуксимаб или панитумумаб

1. Клинически значимая ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев или высокий риск неконтролируемой аритмии
2. Острая или подострая кишечная непроходимость, хроническое воспалительное заболевание кишечника или хроническая диарея
3. Гипомагниемия или гипокалиемия, не контролируемая пероральной терапией
4. Любые противопоказания, представленные в информации о назначении цетуксимаба или панитумумаба.