Studie BNC105P v kombinaci s ibrutinibem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku > 18 let musí mít histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrzenou diagnózu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie/lymfomu malých lymfocytů (B-CLL/SLL) podle doporučení NCI-WG 1996. Maligní B buňky musí koexprimovat CD5 s CD19 nebo CD20. Pacienti, kteří nemají expresi CD23 na svých leukemických buňkách, by měli být vyšetřeni (a zjištěno, že NEMAJÍ) nadměrnou expresi t(11;14) nebo cyklinu D1, aby se vyloučil lymfom z plášťových buněk. Vhodné budou pacienti s CLL, u kterých došlo k progresi předchozí léčby ibrutinibem. Pacienti s B-buněčnou prolymfocytární leukémií a pacienti s Richterovou transformací CLL/SLL NEJSOU vhodní.

• Aktivní onemocnění splňující alespoň jedno z kritérií IWCLL 2008 vyžadující léčbu:

  i) Minimálně některý z následujících ústavních symptomů:

• Neúmyslná ztráta hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem.
• Extrémní únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti).
• Horečky vyšší než 100,5 F po dobu ≥ 2 týdnů bez známek infekce.
• Noční pocení bez známek infekce. ii) Důkaz progresivního selhání dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie.

iii) Masivní (tj. >6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie.

iv) Masivní uzliny nebo shluky (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní lymfadenopatie.

v) Progresivní lymfocytóza se zvýšením o >50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců.

vi) Autoimunitní anémie nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy.

• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii CLL, která zahrnuje následující:

  i) ≥ 1 režim obsahující protilátku anti-CD20 (např. rituximab, obinutuzumab) podávaný v ≥ 2 dávkách ii) ≥ 1 režim obsahující ≥ 1 cytotoxickou látku (např. bendamustin, fludarabin, chlorambucil, cyklofosfamid) podávaný po dobu ≥

• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG ≤2.

• Pacienti musí mít orgánové funkce, jak je definováno níže:

  i) přímý bilirubin ≤ 2 x ústavní ULN (pokud není způsobeno známým Gilbertovým syndromem nebo kompenzovanou hemolýzou přímo přičitatelnou CLL) ii) AST nebo ALT méně než 2,5 x ústavní ULN iii) odhadnutý CrCL pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice ≥ 50 ml/min (viz vzorec v příloze 2).

iv) krevní destičky ≥50 000/mm3 nezávisle na transfuzní podpoře, bez aktivního krvácení a absolutním počtem neutrofilů ≥1000/mm3, pokud není způsobeno postižením kostní dřeně onemocněním.

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní sérový beta-lidský choriový gonadotropin nebo těhotenský test v moči.
• Všichni pacienti s reprodukčním potenciálem (heterosexuálně aktivní muži a ženy) musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce a druhé metody antikoncepce a muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu 4 týdnů po podání poslední dávky studijní léčbu.

Kritéria vyloučení

• Předchozí terapeutický zásah s kterýmkoli z následujících:
• nitrosomočoviny nebo mitomycin C do 6 týdnů;
• terapeutické protinádorové protilátky (včetně rituximabu) během 4 týdnů;
• radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 10 týdnů;
• všechny ostatní chemoterapie, radiační terapie do 3 týdnů před zahájením léčby.
• Neadekvátní zotavení z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií na stupeň ≤1 (s výjimkou alopecie a neuropatie stupně 2).
• Chronické užívání kortikosteroidů nad 20 mg prednisonu/den nebo jeho ekvivalent.
• Příjemci transplantátu kmenových buněk nesmí mít žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli.
• Použití plné dávky, terapeutická antikoagulace warfarinem.
• Současné užívání silných induktorů nebo inhibitorů CYP včetně nutraceutických přípravků, např. grapefruitové šťávy a třezalky tečkované
• Před malignitou v anamnéze kromě:
• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 2 roky před zahájením léčby v současné studii;
• adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění;
• adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové, atd.) bez známek onemocnění;
• asymptomatická rakovina prostaty zvládnutá strategií „sledovat a čekat“;
• myelodysplastický syndrom, který je klinicky dobře kontrolován a bez důkazů cytogenetických abnormalit charakteristických pro myelodysplazii na kostní dřeni při screeningu.
• Nekontrolovaná imunitní hemolýza nebo trombocytopenie (pozitivní přímý antiglobulinový test v nepřítomnosti hemolýzy nebo v anamnéze imunitně zprostředkovaných cytopenií nejsou vyloučeny).
• Trombotické příhody (plicní embolie; hluboká žilní trombóza) během 6 měsíců před zahájením léčby.
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B nebo C. Intravenózní imunoglobulin (IVIG) může způsobit falešně pozitivní sérologii hepatitidy B. Pokud mají pacienti, kteří dostávají rutinní IVIG, pozitivitu jádrových protilátek nebo povrchového antigenu bez průkazu aktivní virémie (negativní DNA hepatitidy B), mohou se studie přesto zúčastnit, ale měli by mít sérologické vyšetření hepatitidy a DNA hepatitidy B pravidelně monitorováno ošetřujícím lékařem.
• Pacienti s následujícími kardiovaskulárními abnormalitami:
• Korigovaný QT interval (QTc) >500 ms během 7 dnů před registrací pro protokolární terapii. POZNÁMKA: Pokud je QTc > 450 a ≤ 500 ms, může být pacient zařazen do studie, pokud je zvýšení QTc považováno za klinicky nevýznamné.
• Akutní kardiovaskulární příhody během 6 měsíců před C1D1: cévní mozková příhoda (přechodný ischemický záchvat povolen), akutní koronární syndrom, periferní arteriální obstrukce, klinicky významné arytmie (např. - ventrikulární blokáda). K objasnění klinického významu lze získat kardiologickou konzultaci.
• Klinické srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu při screeningu.
• Velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii) do 30 dnů před zahájením léčby.
• Neschopnost spolknout a udržet perorální lék. Pacienti s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivého onemocnění střev, chronických stavů, které se projevují průjmem, refrakterní nauzeou, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně interferovat s vstřebáváním ibrutinibu, jsou vyloučeni.
• Jakýkoli stav, u kterého je účast ve studii zkoušejícím posouzena jako škodlivá pro pacienta s interaktuálním onemocněním, včetně, ale bez omezení na nekontrolovanou aktivní infekci; nestabilní angina pectoris; nekontrolovaná srdeční arytmie nebo psychiatrické/sociální situace, které by ohrozily soulad s požadavky studie.