Une étude sur le BNC105P combiné à l'ibrutinib

Critère d'intégration:

• Les patients âgés de plus de 18 ans doivent avoir un diagnostic confirmé par histologie ou par cytométrie en flux de leucémie lymphoïde chronique à cellules B/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (B-CLL/SLL) conformément aux directives du NCI-WG 1996. Les lymphocytes B malins doivent co-exprimer CD5 avec CD19 ou CD20. Les patients qui manquent d'expression de CD23 sur leurs cellules leucémiques doivent être examinés (et ne PAS avoir) de surexpression de t(11;14) ou de cycline D1, pour exclure un lymphome à cellules du manteau. Les patients atteints de LLC qui ont progressé avec un traitement antérieur par ibrutinib seront éligibles. Les patients atteints de leucémie prolymphocytaire à cellules B et les patients atteints de la transformation de Richter de la LLC/SLL ne sont PAS éligibles.

• Maladie active répondant à au moins 1 des critères IWCLL 2008 pour nécessiter un traitement :

  i) Au moins l'un des symptômes constitutionnels suivants :

• Perte de poids involontaire> 10% au cours des 6 mois précédant le dépistage.
• Fatigue extrême (incapacité de travailler ou d'accomplir les activités habituelles).
• Fièvres supérieures à 100,5 F pendant ≥ 2 semaines sans signe d'infection.
• Sueurs nocturnes sans signe d'infection. ii) Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie ou d'une thrombocytopénie.

iii) Splénomégalie massive (c'est-à-dire > 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique.

iv) Nœuds ou amas massifs (c'est-à-dire > 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive.

v) Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois, ou un temps de doublement anticipé inférieur à 6 mois.

vi) Anémie auto-immune ou thrombocytopénie qui répond mal aux corticostéroïdes.

• Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur pour la LLC comprenant les éléments suivants :

  i) ≥1 schéma contenant un anticorps anti-CD20 (par exemple, rituximab, obinutuzumab) administré pendant ≥ 2 doses ii) ≥1 schéma contenant ≥1 agent cytotoxique (par exemple, bendamustine, fludarabine, chlorambucil, cyclophosphamide) administré pendant ≥ 2 cycles

• Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG ≤2.

• Les patients doivent avoir une fonction organique telle que définie ci-dessous :

  i) bilirubine directe ≤ 2 X LSN institutionnelle (sauf si elle est due à un syndrome de Gilbert connu ou à une hémolyse compensée directement attribuable à la LLC) ii) AST ou ALT inférieure à 2,5 X LSN institutionnelle iii) ClCr estimée à l'aide de l'équation de Cockroft-Gault ≥ 50 mL/min (voir formule en annexe 2).

iv) plaquettes ≥ 50 000/mm3 indépendamment de l'aide transfusionnelle, sans saignement actif et nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3, sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse.

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine ou urinaire négatif lors du dépistage.
• Tous les patients en âge de procréer (hommes et femmes hétérosexuellement actifs) doivent accepter l'utilisation d'une méthode contraceptive de barrière et d'une seconde méthode de contraception et les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 4 semaines après avoir reçu la dernière dose de traitement de l'étude.

Critère d'exclusion

• Intervention thérapeutique antérieure avec l'un des éléments suivants :
• nitrosourées ou mitomycine C dans les 6 semaines ;
• anticorps anticancéreux thérapeutiques (dont rituximab) dans les 4 semaines ;
• radio- ou toxine-immunoconjugués dans les 10 semaines ;
• toute autre chimiothérapie, radiothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement.
• Récupération inadéquate des événements indésirables liés à un traitement antérieur jusqu'au grade ≤ 1 (à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2).
• Utilisation chronique de corticoïdes en excès de prednisone 20 mg/jour ou son équivalent.
• Les receveurs de greffe de cellules souches ne doivent présenter aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte.
• Utilisation d'un anticoagulant thérapeutique à pleine dose avec de la warfarine.
• Utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP, y compris des préparations nutraceutiques, par exemple du jus de pamplemousse et du millepertuis
• Antécédents de malignité sauf :
• Malignité traitée avec une intention curative et aucune maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant le début du traitement dans l'étude en cours ;
• cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo maligna (mélanome in situ) correctement traité sans signe de maladie ;
• carcinomes in situ traités de manière adéquate (par exemple, col de l'utérus, œsophage, etc.) sans signe de maladie ;
• cancer de la prostate asymptomatique pris en charge avec la stratégie "regarder et attendre" ;
• syndrome myélodysplasique qui est cliniquement bien contrôlé et aucun signe des anomalies cytogénétiques caractéristiques de la myélodysplasie sur la moelle osseuse lors du dépistage.
• Hémolyse ou thrombocytopénie immunitaire non contrôlée (un test direct à l'antiglobuline positif en l'absence d'hémolyse ou d'antécédents de cytopénies à médiation immunitaire ne sont pas des exclusions).
• Événements thrombotiques (embolie pulmonaire ; thrombose veineuse profonde) dans les 6 mois précédant le début du traitement.
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B ou C active. L'immunoglobuline intraveineuse (IgIV) peut provoquer une sérologie de l'hépatite B faussement positive. Si les patients recevant des IgIV de routine ont une positivité des anticorps de base ou des antigènes de surface sans signe de virémie active (ADN de l'hépatite B négatif), ils peuvent toujours participer à l'étude, mais doivent faire surveiller périodiquement les sérologies de l'hépatite et l'ADN de l'hépatite B par le médecin traitant.
• Patients présentant les anomalies cardiovasculaires suivantes :
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 500 msec dans les 7 jours précédant l'inscription au protocole de thérapie. REMARQUE : si QTc est > 450 et ≤ 500 msec, sous réserve d'un examen et d'une approbation par un cardiologue local, le patient peut être inscrit si l'élévation de QTc est jugée cliniquement insignifiante.
• Événements cardiovasculaires aigus dans les 6 mois précédant C1D1 : accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire autorisé), syndrome coronarien aigu, obstruction artérielle périphérique, arythmies cliniquement significatives (par exemple, telles que fibrillation auriculaire paroxystique/flutter auriculaire, maladie du sinus, syndrome auriculaire du deuxième ou du troisième degré -blocage ventriculaire). Une consultation en cardiologie peut être obtenue pour clarifier la signification clinique.
• Insuffisance cardiaque cardiaque clinique de classe III ou IV de la New York Heart Association ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 %, évaluée par échocardiogramme lors du dépistage.
• Chirurgie majeure (nécessitant une anesthésie générale) dans les 30 jours précédant le début du traitement.
• Incapacité d'avaler et de retenir un médicament par voie orale. Les patients présentant une affection cliniquement significative de malabsorption, une maladie intestinale inflammatoire, des affections chroniques se manifestant par une diarrhée, des nausées réfractaires, des vomissements ou toute autre affection susceptible d'interférer de manière significative avec l'absorption de l'ibrutinib sont exclus.
• Toute affection pour laquelle la participation à l'étude est jugée par l'investigateur comme étant préjudiciable au patient atteint d'une maladie intercurrente, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active non contrôlée ; angine de poitrine instable; arythmie cardiaque incontrôlée ou situations psychiatriques/sociales qui compromettraient le respect des exigences de l'étude.