Исследование BNC105P в сочетании с ибрутинибом

Критерии включения:

• Пациенты старше 18 лет должны иметь подтвержденный гистологически или проточной цитометрией диагноз В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы (В-ХЛЛ/МЛЛ) в соответствии с рекомендациями NCI-WG 1996. Злокачественные В-клетки должны коэкспрессировать CD5 с CD19 или CD20. Пациентов, у которых отсутствует экспрессия CD23 на лейкозных клетках, следует обследовать (и обнаружить, что они НЕ имеют) гиперэкспрессии t(11;14) или циклина D1, чтобы исключить лимфому из клеток мантии. Пациенты с ХЛЛ с прогрессированием на предшествующей терапии ибрутинибом будут иметь право на участие. Пациенты с В-клеточным пролимфоцитарным лейкозом и пациенты с рихтеровской трансформацией ХЛЛ/СЛЛ НЕ подходят.

• Активное заболевание, отвечающее хотя бы одному из критериев IWCLL 2008, требующих лечения:

  i) Минимум любого из следующих конституциональных симптомов:

• Непреднамеренная потеря веса >10 % в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга.
• Крайняя усталость (неспособность работать или выполнять обычные действия).
• Лихорадка выше 100,5 F в течение ≥2 недель без признаков инфекции.
• Ночная потливость без признаков инфекции. ii) признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении.

iii) массивная (т. е. > 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.

iv) Массивные узлы или скопления (т. е. > 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая лимфаденопатия.

v) Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением >50% за 2-месячный период или ожидаемое время удвоения менее 6 месяцев.

vi) Аутоиммунная анемия или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды.

• Пациенты должны получить по крайней мере одну предшествующую терапию ХЛЛ, состоящую из следующего:

  i) ≥1 схема, содержащая антитело к CD20 (например, ритуксимаб, обинутузумаб), вводимая в течение ≥ 2 доз ii) ≥1 схема, содержащая ≥1 цитотоксического агента (например, бендамустин, флударабин, хлорамбуцил, циклофосфамид), вводимая в течение ≥ 2 циклов

• Пациенты должны иметь статус работоспособности по шкале ECOG ≤2.

• Пациенты должны иметь функции органов, как определено ниже:

  i) прямой билирубин ≤2 X ВГН в учреждениях (за исключением случаев известного синдрома Жильбера или компенсированного гемолиза, непосредственно связанного с ХЛЛ) ii) АСТ или АЛТ менее 2,5 X ВГН в учреждениях iii) расчетный CrCL по уравнению Кокрофта-Голта ≥50 мл/мин (см. формулу в Приложении 2).

iv) тромбоциты ≥50 000/мм3 независимо от трансфузионной поддержки, без активного кровотечения и абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мм3, за исключением случаев поражения костного мозга.

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-человеческий хорионический гонадотропин в сыворотке или мочи при скрининге.
• Все пациенты репродуктивного возраста (гетеросексуально активные мужчины и женщины) должны согласиться на использование барьерного метода контрацепции и второго метода контрацепции, а мужчины должны дать согласие не сдавать сперму во время исследования и в течение 4 недель после получения последней дозы препарата. изучение лечения.

Критерий исключения

• Предшествующее терапевтическое вмешательство с любым из следующего:
• нитромочевины или митомицина С в течение 6 недель;
• терапевтические противоопухолевые антитела (включая ритуксимаб) в течение 4 недель;
• радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 10 недель;
• все другие виды химиотерапии, лучевой терапии в течение 3 недель до начала терапии.
• Неадекватное восстановление после побочных эффектов, связанных с предшествующей терапией, до степени ≤1 (исключая алопецию 2 степени и невропатию).
• Хроническое применение кортикостероидов в дозе, превышающей преднизолон 20 мг/день или его эквивалент.
• У реципиентов трансплантата стволовых клеток не должно быть признаков активной реакции «трансплантат против хозяина».
• Использование полной дозы терапевтического антикоагулянта с варфарином.
• Одновременное применение сильных индукторов или ингибиторов CYP, включая нутрицевтические препараты, например грейпфрутовый сок и зверобой продырявленный.
• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением:
• Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения, и отсутствие известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет до начала терапии в текущем исследовании;
• адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания;
• адекватно леченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания;
• бессимптомный рак предстательной железы лечится с помощью стратегии «наблюдай и жди»;
• миелодиспластический синдром, который клинически хорошо контролируется и не имеет признаков цитогенетических аномалий, характерных для миелодисплазии, в костном мозге при скрининге.
• Неконтролируемый иммунный гемолиз или тромбоцитопения (не являются исключением положительный прямой антиглобулиновый тест при отсутствии гемолиза или иммуноопосредованной цитопении в анамнезе).
• Тромботические явления (эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) в течение 6 мес до начала терапии.
• История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного гепатита В или С. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) может вызвать ложноположительную серологию гепатита В. Если пациенты, получающие стандартные ВВИГ, имеют положительный результат на основные антитела или поверхностный антиген без признаков активной виремии (отрицательный результат на ДНК гепатита В), они все равно могут участвовать в исследовании, но лечащий врач должен периодически контролировать серологию гепатита и ДНК гепатита В.
• Пациенты со следующими сердечно-сосудистыми нарушениями:
• Скорректированный интервал QT (QTc) >500 мсек в течение 7 дней до регистрации на протокольную терапию. ПРИМЕЧАНИЕ: если интервал QTc >450 и ≤500 мсек, при условии рассмотрения и одобрения местным кардиологом пациент может быть включен в исследование, если подъем QTc считается клинически незначимым.
• Острые сердечно-сосудистые события в течение 6 месяцев до C1D1: инсульт (разрешена транзиторная ишемическая атака), острый коронарный синдром, обструкция периферических артерий, клинически значимые аритмии (например, такие как пароксизмальная фибрилляция/трепетание предсердий, синдром слабости синусового узла, предсердия второй или третьей степени). -желудочковая блокада). Консультация кардиолога может быть получена для уточнения клинической значимости.
• Клиническая сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по оценке эхокардиограммы при скрининге.
• Крупная операция (требующая общей анестезии) в течение 30 дней до начала терапии.
• Неспособность проглотить и удержать пероральное лекарство. Исключаются пациенты с клинически значимым заболеванием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, проявляющимися диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое значительно влияет на всасывание ибрутиниба.
• Любое состояние, при котором участие в исследовании оценивается Исследователем как вредное для пациента с интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, неконтролируемую активную инфекцию; нестабильная стенокардия; неконтролируемая сердечная аритмия или психиатрические/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу соблюдение требований исследования.