En studie av BNC105P kombinerat med Ibrutinib

Inklusionskriterier:

• Patienter som är > 18 år måste ha histologiskt eller flödescytometrisk bekräftad diagnos av B-cells kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom (B-CLL/SLL) enligt NCI-WG 1996 riktlinjer. De maligna B-cellerna måste samuttrycka CD5 med CD19 eller CD20. Patienter som saknar CD23-uttryck på sina leukemiceller bör undersökas för (och befinnas INTE ha) antingen t(11;14) eller cyklin D1-överuttryck, för att utesluta mantelcellslymfom. Patienter med KLL som har utvecklats med tidigare ibrutinibbehandling kommer att vara berättigade. Patienter med B-cellsprolymfocytisk leukemi och patienter med Richters transformation av KLL/SLL är INTE berättigade.

• Aktiv sjukdom som uppfyller minst ett av IWCLL 2008-kriterierna för att kräva behandling:

  i) Minst något av följande konstitutionella symtom:

• Oavsiktlig viktminskning >10 % under de senaste 6 månaderna före screening.
• Extrem trötthet (oförmögen att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter).
• Feber över 100,5 F i ≥2 veckor utan tecken på infektion.
• Nattliga svettningar utan tecken på infektion. ii) Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av eller försämring av anemi eller trombocytopeni.

iii) Massiv (dvs >6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali.

iv) Massiva noder eller kluster (dvs > 10 cm i längsta diameter) eller progressiv lymfadenopati.

v) Progressiv lymfocytos med en ökning på >50 % under en 2-månadersperiod, eller en förväntad fördubblingstid på mindre än 6 månader.

vi) Autoimmun anemi eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider.

• Patienter måste ha fått minst en tidigare behandling för KLL bestående av följande:

  i) ≥1 regim som innehåller en anti-CD20-antikropp (t.ex. rituximab, obinutuzumab) administrerad för ≥ 2 doser ii) ≥1 regim innehållande ≥1 cytostatika (t.ex. bendamustin, fludarabin, klorambucil, cyklofosfamid)

• Patienterna måste ha ECOG-prestandastatus ≤2.

• Patienter måste ha organfunktion enligt definitionen nedan:

  i) direkt bilirubin ≤2 X institutionell ULN (såvida det inte beror på känt Gilberts syndrom eller kompenserad hemolys direkt hänförlig till KLL) ii) ASAT eller ALT mindre än 2,5 X institutionell ULN iii) uppskattad CrCL med Cockroft-Gaults ekvation ≥50 mL/min (se formel i bilaga 2).

iv) trombocyter ≥50 000/mm3 oberoende av transfusionsstöd, utan aktiv blödning, och absolut antal neutrofiler ≥1 000/mm3, såvida det inte beror på sjukdomsinblandning i benmärgen.

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin eller uringraviditetstest vid screening.
• Alla patienter med reproduktionspotential (heterosexuellt aktiva män och kvinnor) måste gå med på att använda en barriärpreventivmetod och en andra preventivmetod och män måste gå med på att inte donera spermier under studien och under 4 veckor efter att ha fått den sista dosen av studiebehandling.

Exklusions kriterier

• Tidigare terapeutisk intervention med något av följande:
• nitrosoureas eller mitomycin C inom 6 veckor;
• terapeutiska anticancerantikroppar (inklusive rituximab) inom 4 veckor;
• radio- eller toxin-immunkonjugat inom 10 veckor;
• all annan kemoterapi, strålbehandling inom 3 veckor före behandlingsstart.
• Otillräcklig återhämtning från biverkningar relaterade till tidigare behandling till grad ≤1 (exklusive grad 2 alopeci och neuropati).
• Kronisk användning av kortikosteroider utöver prednison 20 mg/dag eller motsvarande.
• Mottagare av stamcellstransplantation får inte ha några tecken på aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom.
• Användning av full dos, terapeutisk antikoagulation med warfarin.
• Samtidig användning av starka CYP-inducerare eller -hämmare inklusive nutraceutiska preparat, t.ex. grapefruktjuice och johannesört
• Tidigare malignitet utom:
• Malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i ≥ 2 år innan behandlingsstart i aktuell studie;
• adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom;
• adekvat behandlade in situ-karcinom (t.ex. cervikala, matstrupe, etc.) utan tecken på sjukdom;
• asymtomatisk prostatacancer hanteras med "se och vänta"-strategi;
• myelodysplastiskt syndrom som är kliniskt väl kontrollerat och inga tecken på cytogenetiska abnormiteter som är karakteristiska för myelodysplasi på benmärgen vid screening.
• Okontrollerad immunhemolys eller trombocytopeni (positivt direkt antiglobulintest i frånvaro av hemolys eller anamnes på immunmedierade cytopenier är inte undantag).
• Trombotiska händelser (lungemboli; djup ventrombos) inom 6 månader före behandlingsstart.
• Historik med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C. Intravenöst immunglobulin (IVIG) kan orsaka en falsk positiv hepatit B-serologi. Om patienter som får rutin IVIG har kärnantikropps- eller ytantigenpositivitet utan tecken på aktiv viremi (negativ hepatit B-DNA) kan de fortfarande delta i studien, men bör ha hepatitserologier och hepatit B-DNA övervakat regelbundet av den behandlande läkaren.
• Patienter med följande kardiovaskulära avvikelser:
• Korrigerat QT-intervall (QTc) >500 msek inom 7 dagar före registrering för protokollbehandling. OBS: om QTc är >450 och ≤500 msek, med förbehåll för lokal kardiologisk granskning och godkännande, kan patienten inkluderas om QTc-höjningen bedöms som kliniskt obetydlig.
• Akuta kardiovaskulära händelser inom 6 månader före C1D1: stroke (övergående ischemisk attack tillåten), akut koronarsyndrom, perifer arteriell obstruktion, kliniskt signifikanta arytmier (t.ex. paroxysmalt förmaksflimmer/förmaksfladder, sick sinus syndrome, andra eller tredje gradens atrio. -ventrikulär blockad). En kardiologisk konsultation kan erhållas för att klargöra klinisk betydelse.
• Klinisk hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 % bedömd med ekokardiogram vid screening.
• Större operation (som kräver generell anestesi) inom 30 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Oförmåga att svälja och behålla en oral medicin. Patienter med kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som manifesterar sig med diarré, refraktärt illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som signifikant stör absorptionen av ibrutinib är uteslutna.
• Varje tillstånd för vilket deltagande i studien av utredaren bedöms vara skadligt för patienten med interaktuell sjukdom inklusive men inte begränsat till en okontrollerad aktiv infektion; instabil angina pectoris; okontrollerad hjärtarytmi eller psykiatriska/sociala situationer som skulle äventyra efterlevnaden av studiekraven.