Um estudo de BNC105P combinado com Ibrutinibe

Critério de inclusão:

• Pacientes com mais de 18 anos de idade devem ter diagnóstico confirmado histologicamente ou por citometria de fluxo de leucemia linfocítica crônica de células B/linfoma linfocítico pequeno (B-CLL/SLL) de acordo com as diretrizes NCI-WG 1996. As células B malignas devem co-expressar CD5 com CD19 ou CD20. Os pacientes que carecem de expressão de CD23 em suas células de leucemia devem ser examinados para (e NÃO ter) superexpressão de t(11;14) ou ciclina D1, para descartar linfoma de células do manto. Os pacientes com LLC que progrediram na terapia anterior com ibrutinibe serão elegíveis. Pacientes com leucemia prolinfocítica de células B e pacientes com transformação de Richter de CLL/SLL NÃO são elegíveis.

• Doença ativa preenchendo pelo menos 1 dos critérios IWCLL 2008 para requerer tratamento:

  i) Um mínimo de qualquer um dos seguintes sintomas constitucionais:

• Perda de peso não intencional > 10% nos 6 meses anteriores à triagem.
• Fadiga extrema (incapaz de trabalhar ou realizar atividades habituais).
• Febres superiores a 100,5 F por ≥2 semanas sem evidência de infecção.
• Suores noturnos sem evidência de infecção. ii) Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia.

iii) Esplenomegalia maciça (ou seja, >6 cm abaixo da margem costal esquerda), progressiva ou sintomática.

iv) Nódulos maciços ou aglomerados (isto é, > 10 cm no diâmetro mais longo) ou linfadenopatia progressiva.

v) Linfocitose progressiva com aumento >50% em um período de 2 meses, ou um tempo de duplicação antecipado inferior a 6 meses.

vi) Anemia autoimune ou trombocitopenia que responde mal a corticosteróides.

• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior para LLC composta do seguinte:

  i) ≥1 regime contendo um anticorpo anti-CD20 (por exemplo, rituximabe, obinutuzumabe) administrado por ≥ 2 doses ii) ≥1 regime contendo ≥1 agente citotóxico (por exemplo, bendamustina, fludarabina, clorambucil, ciclofosfamida) administrado por ≥ 2 ciclos

• Os pacientes devem ter status de desempenho ECOG ≤2.

• Os pacientes devem ter função de órgão conforme definido abaixo:

  i) bilirrubina direta ≤2 X LSN institucional (a menos que devido a síndrome de Gilbert conhecida ou hemólise compensada diretamente atribuível à LLC) ii) AST ou ALT inferior a 2,5 X LSN institucional iii) CrCL estimado usando a equação de Cockroft-Gault ≥50 mL/min (ver fórmula no Apêndice 2).

iv) plaquetas ≥50.000/mm3 independente de suporte transfusional, sem sangramento ativo, e contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/mm3, exceto por envolvimento de doença na medula óssea.

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de beta-gonadotrofina coriônica humana negativo ou teste de gravidez na urina na triagem.
• Todos os pacientes com potencial reprodutivo (homens e mulheres heterossexuais ativos) devem concordar com o uso de um método contraceptivo de barreira e um segundo método contraceptivo e os homens devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 4 semanas após receber a última dose de estudar tratamento.

Critério de exclusão

• Intervenção terapêutica prévia com qualquer um dos seguintes:
• nitrosoureas ou mitomicina C em 6 semanas;
• anticorpos anticancerígenos terapêuticos (incluindo rituximab) dentro de 4 semanas;
• radio ou toxina-imunoconjugados dentro de 10 semanas;
• todas as outras quimioterapias, radioterapia dentro de 3 semanas antes do início da terapia.
• Recuperação inadequada de eventos adversos relacionados à terapia anterior para grau ≤1 (excluindo alopecia e neuropatia de grau 2).
• Uso crônico de corticosteroides em excesso de prednisona 20 mg/dia ou equivalente.
• Receptores de transplante de células-tronco não devem ter evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro.
• Uso de dose completa, anticoagulação terapêutica com varfarina.
• Uso concomitante de indutores ou inibidores fortes do CYP, incluindo preparações nutracêuticas, por exemplo, suco de toranja e erva de São João
• História de malignidade anterior, exceto:
• Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes do início da terapia no estudo atual;
• câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença;
• carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença;
• câncer de próstata assintomático tratado com a estratégia "observe e espere";
• síndrome mielodisplásica que é clinicamente bem controlada e sem evidência de anormalidades citogenéticas características de mielodisplasia na medula óssea na triagem.
• Hemólise imune descontrolada ou trombocitopenia (teste de antiglobulina direto positivo na ausência de hemólise ou história de citopenias imunomediadas não são exclusões).
• Eventos trombóticos (embolia pulmonar; trombose venosa profunda) dentro de 6 meses antes do início da terapia.
• História de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa. A imunoglobulina intravenosa (IVIG) pode causar uma sorologia falsa positiva para hepatite B. Se os pacientes que recebem IVIG de rotina tiverem positividade para anticorpo nuclear ou antígeno de superfície sem evidência de viremia ativa (DNA de hepatite B negativo), eles ainda podem participar do estudo, mas devem ter sorologias de hepatite e DNA de hepatite B monitorados periodicamente pelo médico assistente.
• Pacientes com as seguintes anormalidades cardiovasculares:
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 500 mseg dentro de 7 dias antes do registro para terapia de protocolo. OBSERVAÇÃO: se o QTc for >450 e ≤500 mseg, sujeito à revisão e aprovação da cardiologia local, o paciente poderá ser inscrito se a elevação do QTc for considerada clinicamente insignificante.
• Eventos cardiovasculares agudos dentro de 6 meses antes de C1D1: acidente vascular cerebral (ataque isquêmico transitório permitido), síndrome coronariana aguda, obstrução arterial periférica, arritmias clinicamente significativas (por exemplo, como fibrilação atrial paroxística/flutter atrial, síndrome do nódulo sinusal, arritmias cardíacas de segundo ou terceiro grau -bloqueio ventricular). Uma consulta de cardiologia pode ser obtida para esclarecer o significado clínico.
• Insuficiência cardíaca clínica de classe III ou IV da New York Heart Association ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% conforme avaliado por ecocardiograma na triagem.
• Cirurgia de grande porte (requer anestesia geral) dentro de 30 dias antes do início da terapia.
• Incapacidade de engolir e reter uma medicação oral. São excluídos os pacientes com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção de ibrutinibe.
• Qualquer condição para a qual a participação no estudo seja julgada pelo investigador como prejudicial ao paciente com doença intercorrente, incluindo, mas não se limitando a, uma infecção ativa descontrolada; angina de peito instável; arritmia cardíaca não controlada ou situações psiquiátricas/sociais que colocariam em risco o cumprimento dos requisitos do estudo.