Un estudio de BNC105P combinado con ibrutinib

Criterios de inclusión:

• Los pacientes mayores de 18 años deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente o por citometría de flujo de leucemia linfocítica crónica de células B/linfoma linfocítico pequeño (B-CLL/SLL) de acuerdo con las pautas NCI-WG 1996. Las células B malignas deben coexpresar CD5 con CD19 o CD20. Los pacientes que carecen de expresión de CD23 en sus células leucémicas deben ser examinados para detectar (y NO tener) sobreexpresión de t(11;14) o ciclina D1, para descartar linfoma de células del manto. Serán elegibles los pacientes con CLL que hayan progresado con la terapia previa con ibrutinib. Los pacientes con leucemia prolinfocítica de células B y los pacientes con CLL/SLL con transformación de Richter NO son elegibles.

• Enfermedad activa que cumple al menos 1 de los criterios IWCLL 2008 para requerir tratamiento:

  i) Un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas constitucionales:

• Pérdida de peso involuntaria >10 % en los 6 meses previos a la selección.
• Fatiga extrema (incapaz de trabajar o realizar actividades habituales).
• Fiebre de más de 100.5 F durante ≥2 semanas sin evidencia de infección.
• Sudores nocturnos sin evidencia de infección. ii) Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia.

iii) Esplenomegalia masiva (es decir, >6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.

iv) Nódulos o racimos masivos (es decir, > 10 cm de diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva.

v) Linfocitosis progresiva con un aumento de >50% en un período de 2 meses, o un tiempo de duplicación anticipado de menos de 6 meses.

vi) Anemia autoinmune o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides.

• Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo para la LLC que consta de lo siguiente:

  i) ≥1 régimen que contiene un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, rituximab, obinutuzumab) administrado por ≥ 2 dosis ii) ≥1 régimen que contiene ≥1 agente citotóxico (por ejemplo, bendamustina, fludarabina, clorambucilo, ciclofosfamida) administrado por ≥ 2 ciclos

• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG ≤2.

• Los pacientes deben tener una función orgánica como se define a continuación:

  i) bilirrubina directa ≤2 X ULN institucional (a menos que se deba a síndrome de Gilbert conocido o hemólisis compensada directamente atribuible a CLL) ii) AST o ALT menos de 2,5 X ULN institucional iii) CrCL estimado utilizando la ecuación de Cockroft-Gault ≥50 ml/min (ver fórmula en el Apéndice 2).

iv) plaquetas ≥ 50.000/mm3 independientemente del soporte transfusional, sin sangrado activo y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3, salvo por compromiso de la enfermedad en la médula ósea.

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o gonadotropina coriónica humana beta en suero negativa en el momento de la selección.
• Todos los pacientes con potencial reproductivo (hombres y mujeres heterosexualmente activos) deben aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera y un segundo método anticonceptivo y los hombres deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 4 semanas después de recibir la última dosis de tratamiento de estudio.

Criterio de exclusión

• Intervención terapéutica previa con alguno de los siguientes:
• nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas;
• anticuerpos anticancerígenos terapéuticos (incluyendo rituximab) dentro de las 4 semanas;
• inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas;
• toda otra quimioterapia, radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia.
• Recuperación inadecuada de eventos adversos relacionados con la terapia previa a grado ≤1 (excluyendo alopecia y neuropatía de Grado 2).
• Uso crónico de corticoides en exceso de prednisona 20 mg/día o su equivalente.
• Los receptores de trasplantes de células madre no deben tener evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped.
• Uso de dosis completas, anticoagulación terapéutica con warfarina.
• Uso concomitante de inductores o inhibidores potentes de CYP, incluidas preparaciones nutracéuticas, por ejemplo, jugo de toronja y hierba de San Juan
• Antecedentes de malignidad previa excepto:
• Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual;
• cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o lentigo maligno (melanoma in situ) sin evidencia de enfermedad;
• carcinomas in situ adecuadamente tratados (por ejemplo, cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad;
• cáncer de próstata asintomático manejado con la estrategia de "observar y esperar";
• síndrome mielodisplásico clínicamente bien controlado y sin evidencia de anomalías citogenéticas características de la mielodisplasia en la médula ósea en la selección.
• Hemólisis inmunitaria no controlada o trombocitopenia (prueba de antiglobulina directa positiva en ausencia de hemólisis o antecedentes de citopenias inmunomediadas no son exclusiones).
• Eventos trombóticos (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda) dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa. La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) puede causar una serología de hepatitis B falsamente positiva. Si los pacientes que reciben IVIG de rutina tienen anticuerpos centrales o antígenos de superficie positivos sin evidencia de viremia activa (ADN de hepatitis B negativo), aún pueden participar en el estudio, pero el médico tratante debe controlar periódicamente las serologías de hepatitis y el ADN de hepatitis B.
• Pacientes con las siguientes anomalías cardiovasculares:
• Intervalo QT corregido (QTc) >500 ms dentro de los 7 días anteriores al registro para la terapia del protocolo. NOTA: si el QTc es >450 y ≤500 mseg, sujeto a la revisión y aprobación de la cardiología local, el paciente puede inscribirse si la elevación del QTc se considera clínicamente insignificante.
• Eventos cardiovasculares agudos dentro de los 6 meses anteriores a C1D1: accidente cerebrovascular (ataque isquémico transitorio permitido), síndrome coronario agudo, obstrucción arterial periférica, arritmias clínicamente significativas (p. ej., como fibrilación auricular paroxística/aleteo auricular, síndrome del seno enfermo, atrio de segundo o tercer grado). -bloqueo ventricular). Se puede obtener una consulta de cardiología para aclarar la importancia clínica.
• Insuficiencia cardíaca cardíaca clínica de clase III o IV de la New York Heart Association o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo evaluado por ecocardiograma en la selección.
• Cirugía mayor (que requiere anestesia general) dentro de los 30 días anteriores al inicio de la terapia.
• Incapacidad para tragar y retener un medicamento oral. Se excluyen los pacientes con condiciones médicas clínicamente significativas de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción de ibrutinib.
• Cualquier condición por la cual el investigador considere que la participación en el estudio es perjudicial para el paciente con enfermedades intercurrentes, incluidas, entre otras, una infección activa no controlada; angina de pecho inestable; arritmia cardíaca no controlada o situaciones psiquiátricas/sociales que pondrían en peligro el cumplimiento de los requisitos del estudio.